Farmacocinética baseada em fisiologia (PBPK) da ayahuasca e efeitos da N,N-dimetiltriptamina e harmina frente à neurotoxicidade provocada pela cocaína

• Processo: 23/09664-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise Toxicológica
• Pesquisador responsável: Tania Marcourakis
• Beneficiário: Tania Marcourakis
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/21822-3 - Potencial neuroproteção induzida pela harmina em células sh-sy5y expostas à cocaína, BP.IC; 23/15903-8 - Aplicação da Farmacocinética Baseada em Fisiologia (PBPK) na previsão de interações medicamentosas entre DMT e harmina na ayahuasca e fármacos sintéticos: avaliação de um risco negligenciado, BP.DR
• Assunto(s): Neurotoxicologia Neurotoxicidade Ayahuasca Cocaína Harmina N,N-Dimetiltriptamina Farmacocinética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ayahuasca | cocaína | Harmina | N | N-dimetiltriptamina | neurotoxicidade | Sh-Sy5Y | Neurotoxicologia

Resumo

Os psicodélicos têm recebido bastante atenção nos últimos anos para o tratamento de doenças mentais como depressão, ansiedade e transtorno por uso de substâncias. O uso da cocaína é um problema majoritariamente de países da América do Sul, uma vez que sua produção ocorre principalmente na Colômbia, Bolívia e Peru, sendo o Brasil o principal mercado de crack do mundo. A ayahuasca é uma bebida psicodélica, sendo seus principais princípios ativos a N,Ndimetriltriptamina (DMT) e as beta-carbolinas harmina, harmalina e tetrahidroharmina. A presença das beta-carbolinas possibilita o efeito psicodélico do DMT quando administrado por via oral, uma vez que elas inibem reversivelmente a monoamina oxidase (MAO), enzima responsável pela rápida biotransformação da DMT. Estudos pré-clínicos têm mostrado o benefício do uso da ayahuasca em casos de transtorno por uso de etanol e tem-se mostrado que a experiência psicodélica causada pela DMT é fundamental para o benefício causado pela ayahuasca. Assim, uma parte desse projeto visa a construção de um modelo in silico de farmacocinética baseada em fisiologia (PBPK) que permita a predição da concentração de DMT no sistema nervoso central. Esse modelo permitirá, por exemplo, avaliar a influência de polimorfismos das enzimas que biotransformam DMT, harmina e harmalina, como a CYP2D6, na biodisponibilidade da DMT. Além disso, será possível avaliar a interação entre ayahuasca e antidepressivos que, por aumentarem a disponibilidade de serotonina, pode desencadear síndrome serotoninérgica. Para tanto, será realizada uma profunda revisão da literatura a fim de alimentar o software PK-Sim® e avaliada a necessidade da execução de ensaios in vitro para validar os dados in silico obtidos. A validação do modelo será feita por meio da construção de uma curva cinética com as concentrações plasmáticas dos alcaloides da ayahuasca obtidas após a administração de ayahuasca em ratos. Outra vertente do projeto tem como objetivo o estudo dos possíveis mecanismos neuroprotetores produzidos pela harmina frente à neurotoxicidade induzida pela cocaína em células de neuroblastoma humano (SH-SY5Y diferenciadas em neurônio dopaminérgico). Nesse sentido, serão avaliados parâmetros de estresse oxidativo (atividade de enzimas antioxidantes e geração de espécies reativas de oxigênio); neuroplasticidade (BDNF e sua via de sinalização envolvida na neuroplasticidade: Akt/mTOR, p70S6k, ERK 1/2) e sinaptogênese (DCX, SNAP-25, sinaptofisina e PSD-25). A terceira vertente tem como foco a via da quinurenina, um produto do metabolismo do triptofano. Existem evidências de que drogas de abuso como etanol e cocaína provocam um desequilíbrio dessa via, por meio da inibição da enzima indoleamina-2,3 dioxigenase (IDO), aumentando a produção de metabólitos neurotóxicos como o ácido quinolínico, entre outros. Já foi demonstrado que a DMT é um inibidor dessa enzima em células de glioma humano. Os metabólitos do triptofano serão quantificados por LC-MS/MS, e será avaliada a expressão proteica das principais enzimas dessa via. Esperamos com esse projeto compreender a cinética da DMT em diversos cenários, bem como os mecanismos associados aos efeitos neuroprotetores dos principais alcaloides da ayahuasca, que pode se apresentar como uma alternativa promissora na terapia assistida de portadores do transtorno por uso de cocaína. (AU)