Papel da proteína prion celular em processos fisiológicos e patológicos

• Processo: 99/07124-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de março de 2000 - 30 de junho de 2004
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Vilma Regina Martins
• Beneficiário: Vilma Regina Martins
• Instituição Sede: Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer (ILPC). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 04/01023-5 - Avaliacao da expressao do ligante de prion celular sti1 em culturas primarias de celulas de schwann e oligodendrocitos., BP.IC; 03/13352-0 - Avaliacao da expressao de prion celular em tumores de mama e de sua sinalizacao em linhagens de celulares tumorais., BP.IC; 03/11796-9 - Função de príon celular no desenvolvimento de células gliais, BP.IC; + mais bolsas vinculadas 03/04768-9 - Avaliacao da participacao da proteina prion celular na protecao de celulas cardiacas contra o estresse oxidativo por tratamento com adriamicina., BP.DR; 02/11353-7 - Pesquisa de polimorfismos e mutacoes nos genes de prion celular e da cadeia y1 de laminina em pacientes com epilepsia., BP.MS; 02/11927-3 - Avaliacao da participacao de ligantes de prpc no trafego e na conversao de prpc., BP.PD; 02/12697-1 - Producao de ferramentas para o estudo das funcoes fisiologicas da proteina "prion" celular., BP.IC; 02/05527-2 - Avaliação da atividade biológica de moléculas de PrPc contendo os polimorfismos K110N e A117V, e a mutação N171S, BP.MS; 02/05867-8 - Avaliação da participação de PrPC em fenômenos associados a tumorigênese experimental, BP.DD; 02/05868-4 - Importância biológica da interação entre PrPc e STI1 em modelos de diferenciação e regeneração neuronal, BP.DD; 02/03965-2 - Proteína prion celular e mecanismos de transdução de sinal na epilepsia de lobo temporal: aspectos genéticos, neuroquímicos e clínico patológicos, BP.PD; 02/07148-9 - Estudo do papel biológico das interações PrPc-STI1 e PrPc-laminina em processos de sinalização, consolidação da memória, transporte e regeneração neuronal, BP.PD; 02/02295-3 - Função de príon celular no desenvolvimento de células gliais e na interação neurônio-glia, BP.PD; 01/12601-1 - O papel biológico da iteração da proteína prion celular com vitronectina, BP.DD; 02/02294-7 - Estudo da segregacao de polimorfismos e mutacoes no gene do prion celular em familias de pacientes com epilepsias., BP.IC; 01/08309-3 - Producao de clones com superexpressao de prion celular a partir de celulas normais e transformadas com o oncogene ras., BP.IC; 00/14935-1 - Expressao, purificacao e analise de proteinas mutantes de "prion celular" recombinantes., BP.IC; 00/07915-4 - Caracterização da extendina como o receptor de 66kDa de PrPc e seu papel na diferenciação celular, BP.MS; 00/07917-7 - Expressão de PrPc e seu receptor extendina em células de melanoma humano e sua participação nos processos de adesão e migração celulares, BP.MS; 00/07916-0 - Pesquisa de polimorfismos e mutacoes no gene de prion celular em pacientes com epilepsia., BP.IC; 00/03629-7 - Estudo das interações PrPc-laminina e PrPc-receptor na distribuição e no papel fisiológico de PrPc e dos possíveis mecanismos compensatórios presentes em animais Knockout, BP.DR; 00/04224-0 - Caracterizacao da interacao prion celular-vitronectina e seu papel na plasticidade neuronal., BP.MS - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Príons Laminina Receptores de laminina Neoplasias Processos psicológicos Memória (psicologia)
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cancer | Diferenciacao Celular | Laminina | Memoria | Prion Celular | Receptor De Prion
• Publicação FAPESP: https://www.fapesp.br/tematicos/saude_martins.pdf

Resumo

O prion é um agente infeccioso puramente protéico responsável por doenças conhecidas como encefalopatias espongiformes que podem atingir tanto o homem como outros mamíferos. O processo de transmissão envolve necessariamente a conversão conformacional de sua isoforma celular designada PrPc de uma estrutura constituída em grande parte por (-hélices para folhas (-pregueadas (Prusiner, 1991). PrPc é uma proteína extremamente conservada evolutivamente, o que sugere que tenha função celular importante (Prusiner, 1991), entretanto apesar do vasto conhecimento sobre as doenças de prion e o papel de PrPc nestas patologias, sua função fisiológica permanece desconhecida. PrPc parece envolvido com a ativação de linfócitos mediada por mitógenos Cashman e cols., 1990) e com a regulação das concentrações de cálcio intracelular em neurônios. Sugerindo algum tipo de papel na diferenciação celular. O fato de PrPc ser uma proteína ligada à superfície externa da célula por uma âncora de glicosil-fosfatidil-inositol (GPI), e portanto sem contato com a face interna da membrana sugeria a existência de um receptor que fizesse esta conexão (Harris e cols, 1996). Nosso grupo caracterizou recentemente uma molécula receptara que poderia cumprir esta função (Martins e cols., 1997). Outro resultado muito relevante do nosso grupo é o fato de PrPc associar-se especificamente à laminina (Graner e cols, submetido), o componente não colagênico mais importante de matriz extracelular, que tem um papel central na proliferação, diferenciação, migração e morte celulares (Timpl e Brown, 1994). Desta forma o uso de diferentes modelos experimentais que demonstrem a importância da interação de PrPc com seu receptor e com laminina podem ajudar no esclarecimento do papel fisiológico desta proteína e na sua participação em processos patológicos que não as encefalopatias espongiformes. Modelo 1: diferenciação neuronal in vitro: estudo do papel da ligação PrPc-LN, PRPC-receptor e a participação de outras proteínas ligantes já conhecidas de LN como as integrinas no processo de diferenciação de células neuronais (neuritogênese) em cultura primária de cérebro de ratos e camundongos. Modelo 2: apoptose no tecido nervoso (modelo de retina): a retina é parte do sistema nervoso central e tem uma diferenciação bastante singular e uma conexão direta com o sistema visual no cérebro, além de expressar uma grande quantidade de PrPc. Portanto, um tecido de bastante interesse no estudo das interações de PrPc e de seu papel fisiológico. Modelo 3: memória: o PrPc é uma proteína de membranas neuronais encontrada em grande quantidade no hipocampo. As evidências de que processos de neuroplasticidade em membranas hipocampais medeiam a formação da memória sugerem que o PrPc poderia estar envolvido neste processo. Assim, pretendemos verificar o papel do PrPc no hipocampo na formação da memória emocional em ratos e camundongos. Para tanto, verificaremos tanto os efeitos de microinfusões intrahipocampais de ligantes do Prpc sobre a memória, como o desempenho de camundongos knockout para PrPc em diferentes tarefas. Modelo 4: epilepsia: foi mostrado que animais onde o gene de prion foi deletado teriam um bloqueio na inibição rápida do receptor GABAA (ácido y-aminobutírico tipo A) (Collinge et al., 1993). Portanto, o bloqueio na inibição sináptica pode ser responsável pela sincronização anormal dos eventos elétricos e na atividade epilética. Nossos dados mostram que a severidade das crises epilépticas induzidas por quatro protocolos distintos é significativamente maior em camundongos deletados que camundongos normais (Waltz e cols., 1999a). A importância de PrPc e seus ligantes nesta patologia será avaliada em ratos e camundongos normais e em camundongos deletados do gene de PrPc. O fato da ausência de PrPc estar envolvida neste processo implica que a perda de função desta proteína poderia levar a processos patológicos. Como existem várias formas herdadas de eplepsia, pretendemos seqüenciar a região codificadora do gene de Prpc nestes pacientes na tentativa de buscar alterações que poderiam estar associadas com a patologia. Modelo 5: câncer: a participação da LN e seus receptores clássicos em processos tumorais e metastáticos já é conhecida há bastante tempo. Uma vez que PrPc liga-se a LN e é expresso em todas as células do organismo em maior ou menor intensidade, pretendemos avaliar seu papel em processos tumorais. (AU)

Publicações científicas

(9)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CHIARINI, LUCIANA B.; FREITAS, ADRIANA R. O.; ZANATA, SILVIO M.; BRENTANI, RICARDO R.; MARTINS, VILMA R.; LINDEN, RAFAEL. Cellular prion protein transduces neuroprotective signals. EMBO Journal, v. 21, n. 13, p. 3317-3326, July 2002. (99/07124-8)

HAJJ, GLAUCIA N. M.; LOPES, MARILENE H.; MERCADANTE, ADRIANA F.; VEIGA, SILVIO S.; SILVEIRA, RAFAEL B. DA; SANTOS, TIAGO G.; RIBEIRO, KARINA C. B.; JULIANO, MARIA A.; JACCHIERI, SAUL G.; ZANATA, SILVIO M.; et al. Cellular prion protein interaction with vitronectin supports axonal growth and is compensated by integrins. Journal of Cell Science, v. 120, n. 11, p. 1915-1926, May 2007. (99/07124-8)

MARTINS‚ V.R.; LINDEN‚ R.; PRADO‚ M.A.M.; WALZ‚ R.; SAKAMOTO‚ A.C.; IZQUIERDO‚ I.; BRENTANI‚ R.R.. Cellular prion protein: on the road for functions. FEBS Letters, v. 512, n. 1, p. 25-28, 2002. (99/07124-8)

WALZ‚ R.; CASTRO‚ R.; LANDEMBERGER‚ MC; VELASCO‚ TR; TERRA-BUSTAMANTE‚ VC; BASTOS‚ AC; BIANCHIN‚ M.; WICHERT-ANA‚ L.; ARAUJO‚ D.; ALEXANDRE JR‚ V.; et al. Cortical malformations are associated with a rare polymorphism of cellular prion protein. Neurology, v. 63, n. 3, p. 557-560, 2004. (99/07124-8)

WALZ‚ R.; CASTRO‚ R.; VELASCO‚ TR; ALEXANDRE JR‚ V.; LOPES‚ MH; LEITE‚ JP; SANTOS‚ AC; ASSIRATI JR‚ JA; WICHERT-ANA‚ L.; TERRA-BUSTAMANTE‚ VC; et al. Surgical outcome in mesial temporal sclerosis correlates with prion protein gene variant. Neurology, v. 61, n. 9, p. 1204-1210, 2003. (99/07124-8)

ZANATA, SILVIO M.; LOPES, MARILENE H.; MERCADANTE, ADRIANA F.; HAJJ, GLAUCIA N. M.; CHIARINI, LUCIANA B.; NOMIZO, REGINA; FREITAS, ADRIANA R. O.; CABRAL, ANA L. B.; LEE, KIL S.; JULIANO, MARIA A.; et al. Stress-inducible protein 1 is a cell surface ligand for cellular prion that triggers neuroprotection. EMBO Journal, v. 21, n. 13, p. 3307-3316, July 2002. (99/07124-8)

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LOBÃO-SOARES‚ B.; BIANCHIN‚ M.M.; LINHARES‚ M.N.; CARQUEJA‚ C.L.; TASCA‚ C.I.; SOUZA‚ M.; MARQUES‚ W.; BRENTANI‚ R.; MARTINS‚ V.R.; SAKAMOTO‚ A.C.; et al. Normal brain mitochondrial respiration in adult mice lacking cellular prion protein. Neuroscience Letters, v. 375, n. 3, p. 203-206, 2005. (99/07124-8, 03/13189-2, 02/03743-0)

THAIS‚ M.E.; CARQUEJA‚ C.L.; SANTOS‚ T.G.; SILVA‚ R.V.; STROEH‚ E.; MACHADO‚ R.S.; WAHLHEIM‚ D.O.; BIANCHIN‚ M.M.; SAKAMOTO‚ A.C.; BRENTANI‚ R.R.; et al. Synaptosomal glutamate release and uptake in mice lacking the cellular prion protein. Brain Research, v. 1075, n. 1, p. 13-19, 2006. (99/07124-8, 02/03743-0)