Abordagens genéticas e epigenéticas como modelos preditivos em transtornos mentais

• Processo: 23/05560-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2024
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2029
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Psiquiatria
• Pesquisador responsável: Marcos Leite Santoro
• Beneficiário: Marcos Leite Santoro
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Ana Claudia Trocoli Torrecilhas ; Ary Gadelha de Alencar Araripe Neto ; Bruno Takao Real Karia ; Carolina Cappi ; Eurípedes Constantino Miguel Filho ; Giovanni Abrahão Salum Júnior ; Marimélia Aparecida Porcionatto ; Pedro Mario Pan Neto ; Rodrigo Affonseca Bressan ; Síntia Iole Nogueira Belangero ; Vanessa Kiyomi Ota Kuniyoshi
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/03140-5 - Avaliação de fatores genéticos e epigenéticos no neurodesenvolvimento, BP.IC; 24/11062-1 - Alterações longitudinais de miRNAs provenientes de vesículas extracelulares da infância à vida adulta: 14 anos de seguimento, BP.MS; 24/06730-5 - Harmonização dos dados de sequenciamento do genoma completo para análise de interação gene-ambiente, BP.DD; 24/02453-7 - Cálculo do risco para transtornos mentais considerando variantes de nucleotídeo único (SNVs), Copy Number Variation (CNVs) e expressão de miRNAs, BP.DD; 24/04224-5 - Aplicação de Escore Poligênico de Transtornos Alimentares em população miscigenada, BP.IC
• Assunto(s): Genética Ancestralidade Transtornos mentais Esquizofrenia Modelos preditivos MicroRNAs Vesículas extracelulares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ancestralidade | Escore poligênico | esquizofrenia | miRNA | vesículas extracelulares | Genética

Resumo

Os Transtornos Mentais (TMs) são doenças multifatoriais e apresentam herdabilidade entre 20% e 80%. Isso sugere que o genoma contém uma grande quantidade de informação com potencial de ser utilizado como marcador genético de risco para os TMs. Entretanto, a natureza poligênica dessas doenças, somada à influência de fatores ambientais, dificulta a investigação dessa informação. A expansão dos estudos genômicos em larga escala permitiu a criação de uma ferramenta preditiva chamada de escore poligênico de risco (PRS). Uma das limitações do PRS é que ele tem melhor predição na população de ancestralidade europeia, dificultando a aplicação em amostras miscigenadas. Como os TMs são doenças multifatoriais, abordagens longitudinais são essenciais para entender como o risco genético, o qual é estático, interage com variáveis dinâmicas e modificáveis. Assim, investigar alterações epigenéticas pode auxiliar a compreensão de como esses fatores se convergem. No campo da neurociência, uma das alternativas para ter acesso ao tecido cerebral é por meio da avaliação de vesículas extracelulares que podem carregar ácidos nucleicos e são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica. Os objetivos desta proposta são divididos em dois módulos: 1) Módulo Genômico: pretendemos aprimorar as abordagens de PRS já disponíveis para a população brasileira miscigenada, aplicar a análise de ancestralidade local para remontar haplótipos nativos brasileiros, e utilizar o PRS conjuntamente com informações de variações no número de cópias (CNVs) como preditores de TMs em coortes brasileiras; 2) Módulo Epigenômico: avaliar a expressão de miRNA de vesículas extracelulares séricas de indivíduos antes e após o aparecimento de TMs. Este projeto fará uso de duas coortes brasileiras: a BHRC, que compreende 2500 famílias e possui seguimento de 10 anos, e o PUMAS-Brasil que pretende sequenciar 20 mil brasileiros em 5 cidades. Para a análise do PRS utilizaremos ambas coortes, BHRC e PUMAS-Brasil com um N combinado de ~25.000 dados de genótipo. Para o Módulo Epigenômico, utilizaremos 500 amostras provenientes da BHRC, dando prioridade para indivíduos com dados longitudinais e que converteram ou remitiram dos sintomas de TMs no período de 10 anos. O isolamento das vesículas extracelulares bem como sequenciamento do miRNA será feito de acordo com os protocolos já padronizados pelo grupo. Como principal achado científico, pretendemos 1) demonstrar a viabilidade e uma solução eficaz para a utilização do PRS em população miscigenada e 2) identificar miRNAs associados com o aparecimento de transtornos mentais e 3) integrar os dados dos dois módulos levando em consideração fatores genéticos e epigenéticos que predispõem a transição de TMs. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

XAVIER, GABRIELA; MAUER, JESSICA; OTA, VANESSA K.; SANTORO, MARCOS L.; BELANGERO, SINTIA I.. Influence of antipsychotic drugs on microRNA expression in schizophrenia patients - A systematic review. JOURNAL OF PSYCHIATRIC RESEARCH, v. 176, p. 10-pg., 2024-06-12. (20/02247-7, 16/19462-2, 23/05560-6)