Explorando Peptídeos Miméticos de Conexinas em Estratégias de Prevenção e Tratamento de Carcinoma de Células Escamosas induzido por radiação ultravioleta e outras neoplasias cutâneas: estudos in vitro e in vivo.

• Processo: 23/15620-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Agrárias - Medicina Veterinária - Patologia Animal
• Pesquisador responsável: Maria Lucia Zaidan Dagli
• Beneficiário: Maria Lucia Zaidan Dagli
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/21066-4 - Avaliação da expressão de conexinas, sua localização subcelular, e efeitos do tratamento com peptídeos miméticos e não miméticos para conexinas in vivo., BP.TT; 24/05955-3 - Avaliação da expressão de conexinas, sua localização subcelular, e efeitos do tratamento com peptídeos miméticos e não miméticos para conexinas in vivo., BP.TT
• Assunto(s): Neoplasias Conexinas Mimetismo Pele Peptídeos Oncologia veterinária
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | conexinas | mimetismo | pele | peptídeos | Oncologia Veterinária

Resumo

O carcinoma de células escamosas (CCE) é um câncer de pele não melanoma (CPNM) altamente agressivo e prevalente tanto em humanos como em outros animais. O principal fator de risco do CCE é a radiação ultravioleta (UV), em especial a UVB, que induz danos diretos no DNA, entre outros mecanismos. A carcinogênese de pele, e desenvolvimento do CCE, consiste de múltiplas etapas, o que torna possível interferir no processo visando sua prevenção. Numerosas alterações genéticas e epigenéticas foram evidenciadas nos CCE. Alterações em junções comunicantes do tipo gap e conexinas foram detectadas em diversos estudos de carcinogênese química; entretanto não há relatos na literatura sobre alterações nessas junções na carcinogênese cutânea e CCE induzidos por UV. Peptídeos miméticos da conexina são uma classe de peptídeos sintéticos que têm potenciais usos terapêuticos em uma variedade de processos patológicos onde há alterações da capacidade de comunicação intercelular. Um peptídeo terapêutico que atua na Cx43, o peptídeo ±CT1, proporciona a restauração das junções gap, e mostrou efeitos inibitórios do crescimento de células neoplásicas mamárias humanas e melanoma oral canino. Será testado também o peptídeo Rotigaptide ZP-123, que demonstrou o aumento de condutância cardíaca, porém há poucas informações sobre seu mecanismo de ação. O objetivo deste projeto é avaliar os efeitos preventivos e antineoplásicos de peptídeos miméticos para conexinas em carcinoma de células escamosas induzido, in vitro, pela exposição sucessiva de células epiteliais humanas à radiação ultravioleta, e in vivo, em camundongos SKH expostos à UV. Para tanto, será utilizado modelo in vitro de desenvolvimento de CCE, utilizando queratinócitos epidérmicos humanos imortalizados (HaCaT) submetidos à radiação UV. Será avaliada a expressão e localização subcelular de conexinas 43, 31.1, 26 e 32, além de E-caderina, nas células HaCaT, antes e após sucessivas exposições à radiação UVB, as células HaCaT serão submetidas ao mesmo modelo de carcinogênese por UV e tratadas com o peptído ±CT1, utilizando o peptídeo reverso como controle. Os CCE resultantes serão xenotransplantados em camundongos imunodeficientes e os potenciais efeitos antineoplásicos do peptídeo ±CT1 serão testados nestes animais. O modelo de carcinogênese cutânea em camundongos SKH1 será desenvolvido por exposições à radiação UV durante 20-25 semanas, de acordo com protocolo pré-estabelecido na literatura. O desenvolvimento de neoplasias cutâneas in vivo será avaliado na presença ou ausência de peptídeos miméticos para conexinas. Desta forma, espera-se avaliar a expressão de conexinas, suas alterações durante a carcinogênese, e os efeitos preventivos e antineoplásicos do peptídeo mimético ±CT1 no desenvolvimento de CCE induzido pela exposição a UV, bem como outras neoplasias cutâneas induzidas por UV. (AU)