Obesidade Materna Programa a Neurogênese hipotalâmcia e hipocampal: O papel do receptor nicotínico de acetilcolina do tipo alfa7 (a7nAChR) na diferenciação de células neuroprogenitoras

• Processo: 23/14797-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Proposta de Mobilidade: SPRINT - Projetos de pesquisa - Mobilidade
• Pesquisador responsável: Marcio Alberto Torsoni
• Beneficiário: Marcio Alberto Torsoni
• Pesquisador Responsável no exterior: Mina Harshadbhai Desai
• Instituição Parceira no exterior: Harbor-UCLA Medical Center, Estados Unidos
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Limeira , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Adriana Souza Torsoni
• Vinculado ao auxílio: 21/11772-0 - Mecanismos moleculares associados à modulação da expressão do receptor nicotínico de acetilcolina do tipo alfa7 (alfa7nAChR) no hipotálamo pelo consumo de dieta hiperlipídica, AP.R
• Assunto(s): Hipocampo Hipotálamo Neurogênese Obesidade Neuroendocrinologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Células neuroprogenitoras | Hipocampo | Hipotálamo | neurogênese | obesidade | Programação metabólica (DOHaD) | neuroendocrinologia

Resumo

Células neuroprogenitoras (NPC) podem se diferenciar em neurônios, astrócitos e oligodendrócitos. A diferenciação e proliferação são reguladas por diversos fatores de comunicação celular (ex. Notch/Hes1) e de fatores de transcrição neuroreguladores (bHLH, incluindo Mash1 e Ngn3). Recentemente mostramos que o TNF± e espécies reativas de oxigênio também modulam estes fatores, sugerindo que o ambiente inflamatório pode prejudicar o fino controle da diferenciação/proliferação. Adicionalmente, a obesidade materna também modifica a expressão de proteínas relacionadas a manutenção, a diferenciação e proliferação neuronal (aumento de Notch1 and Hes1 e redução de Mash1, and Ngn2/3), dificultando a proliferação das NPC. Estes processos celulares se iniciam no período gestacional (entre o dia E9-E14) e continuam até algumas semanas após o nascimento, portanto, podem ser prejudicados pela obesidade na gestação/lactação, inibindo a formação das projeções de neurônios POMC e AGRP. Desde 2012 temos investigado como o consumo materno de dieta hiperlipídica durante o período perinatal prejudica o metabolismo e o controle da fome na prole. Resultados do nosso grupo mostram que a obesidade materna reduz a expressão do receptor ±7nAChR no fígado e tecido adiposo da prole e o consumo da dieta rica em gordura reduz a expressão no hipotálamo, fígado, baço e células da medula. Resultados ainda preliminares nos mostram que o hipotálamo da prole de mães obesas apresenta redução da expressão do receptor ±7nAChR no dia do nascimento (PN0), mas que é recuperada no PN28. Contudo, o prejuízo pode ter ocorrido em períodos críticos do desenvolvimento do sistema nervoso central, ainda na fase intrauterina. Em estudos in vitro mostramos que a deleção do receptor ±7nAChR em células neuronais de origem hipotalâmica torna a célula mais sensível a processos inflamatórios induzidos pela ativação microglial e reduz a proliferação celular. O receptor ±7nAChR tem sido associado a diversas patologias neurodegenerativas e distúrbios comportamentais, inclusive em humanos. A literatura é bastante clara com relação a importância deste receptor no controle da inflamação. Assim, acreditamos que a perda do receptor ±7nAChR de maneira tão precoce, isto é, durante o desenvolvimento gestacional, pode prejudicar a homeostase energética/glicêmica (hipotálamo) e o desenvolvimento cognitivo, aprendizado e memória (hipocampo). Neurônios adultos do hipocampo, que se desenvolveram na ausência do receptor ±7nAChR, apresentam anormalidades dentríticas, o que pode resultar na perda da capacidade de receber estímulos de outros neurônios. Além disso, a ativação farmacológica do receptor ±7nAChR inibe da proliferação das NPCs e estimula a diferenciação, por um mecanismo que envolve a ativação da via FGFR1, indicando a importância dos do ±7nAChR no processo. Interessantemente, em nossos estudos mostramos que a prole de mães obesas apresenta alteração na via de sinalização da proteína HES-5 e Notch no hipotálamo e no hipocampo e aumento do número de neurônios NPY no hipotálamo adulto. A sinalização da Notch e proteínas como a HES-5 são importantes para garantir que neurogênese ocorra de maneira coordenada e mantenha a reserva de células neuroprogenitoras para o desenvolvimento contínuo do sistema nervoso. A interação com o grupo da Universidade da California (UCLA) permitirá a padronização em nosso laboratório da técnica de obtenção e cultivo das NPCs de camundongos, intensificará a colaboração entre os dois grupos através da participação em eventos, realização de curso de curta duração e intercâmbio de alunos e pesquisadores. O desenvolvimento desta técnica no laboratório no Brasil permitirá que o laboratório investigue a neurogênese em diferentes condições de cultivo, que possamos avaliar os mecanismos relacionados ao prejuízo na neurogênese e como o receptor ±7nAChR participar da proliferação/diferenciação das NPCs. (AU)