Mecanismos moleculares de resistência à insulina em hipotálamo e tecidos periféricos: influência da leptina, gretina e resistina

• Processo: 01/03176-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de março de 2002 - 31 de outubro de 2006
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Mario Jose Abdalla Saad
• Beneficiário: Mario Jose Abdalla Saad
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Everardo Magalhães Carneiro
• Bolsa(s) vinculada(s): 06/55058-0 - Estudo da sensibilidade e sinalizacao insulinica em camundongos ob/ob., BP.IC; 06/54994-3 - Efeito da dieta hiperlipidica na sensibilidade e sinalizacao insulinica de camundongos com obesidade induzida por dieta., BP.IC; 04/01642-7 - Mecanismos moleculares de resistência a insulina e tecidos periféricos: influência da leptina, grelina e resistina, BP.TT; + mais bolsas vinculadas 03/06363-6 - Etapas iniciais da sinalizacao da insulina em pulmao: implicacoes na etiopatogenia da asma., BP.IC; 03/06362-0 - Efeitos da clozapina nas etapas iniciais da transmissao do sinal de insulina em ratos., BP.IC; 02/12734-4 - Os efeitos do bloqueio da expressão de IRS1 através do uso de oligonucleotídeos fosforotioados antisense sobre a secreção de insulina e a homeostase da glicose em ratos submetidos à desnutrição protéica e em camundongos ob/ob e db/db, BP.DR; 02/09236-2 - Efeito do gh sobre a via ikk/ikb/nf-kb e sua interacao com as etapas iniciais da sinalizacao insulinica., BP.IC; 02/09235-6 - Efeitos da sepse sobre a via ikk/ikb/nf-kb e suas interacoes com as etapas iniciais da sinalizacao insulinica., BP.IC; 01/12969-9 - Avaliação dos efeitos da insulina, leptina e exposição ao frio sobre a expressão hipotalâmica de CRH e dos efeitos do CRH sobre o controle de ingesta alimentar e termogênese em ratos, BP.PD; 01/13420-0 - Estudo dos mecanismos moleculares envolvidos na resistência à insulina de ratos alimentados com dieta de cafeteria, BP.PD; 01/03178-8 - Interacao insulina/grelina: efeitos da hiperglicemia e hiperinsulinemia na regulacao da producao de grelina, e efeitos da grelina nas vias de transmissao do sinal de insulina e leptina., BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Endocrinologia Proteínas Insulina Leptina Resistina Proteínas tirosina quinases Diabetes mellitus tipo 2 Fosforilação Teste de tolerância a glucose Fisiopatologia Obesidade Metabolismo energético
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Grelina | Insulina | Leptina | Resistina | Tirosina Quinase

Resumo

A resistência a insulina, definida como uma resposta biológica subnormal a uma determinada concentração de insulina, e componente essencial da fisiopatologia ou etiopatogenia de importantes doenças com alta prevalência na população como obesidade, diabetes tipo 2 e hipertensão arterial. A investigação das proteínas envolvidas na transmissão do sinal de insulina tem possibilitado um melhor conhecimento dos mecanismos moleculares da resistência a insulina. A insulina inicia suas ações ligando-se a um receptor de membrana, com atividade tirosina-quinase, que então se autofosforila e fosforila proteínas citoplasmáticas conhecidas como substratos do receptor de insulina ou IRSs. Os principais substratos do receptor de insulina são o IRS-1 e IRS-2, que quando fosforilados em tirosina se ligam e ativam proteínas com sequencias SH2 como a PI 3-quinase e a fósfatase SHP2. A ativaçao destas proteinas desencadeia a ativação de duas serina-quinases importantes que são a AKT e a MAPK. Essas etapas iniciais da ação insulínica são essenciais para os efeitos metabolicos e de controle gênico, do hormônío. Estudos anteriores, realizados por nosso grupo e por outros laboratórios, demonstraram a regulação dessas etapas iniciais da ação insulínica em tecidos muscular e hepático de modelos animais de resistência a insulina. Recentemente demonstrou-se que a transmissão do sinal de insulina no SNC, e principalmente em hipotálamo, é importante para o controle do peso corporal do animal e o controle sistêmico da sensiblidade à insulina. Entretanto não se investigou ainda a regulação dessa transmissão de sinal no hipotálamo em modelos animais de resistência a insulina. Assim o primeiro objetivo do, projeto é investigar as etapas iniciais da ação insulínica, autofosforilação do receptor de insulina, fosforilação em tirosina do IRS-1 e IRS-2 e interação destes substratos com a PI 3-quinase e SHP2, bem como a fosforilação/ativação da AKT e MAPK em hipotálamo dos seguintes modelos animais de resistência a insulina: ratos obesos (Zucker), ratos submetidos a infusão crônica de insulina e ratos tratados com dieta hiperlipídica. Será investigado também o efeito de drogas que melhoram a sensibilidade a insulina na regulação das etapas iniciais da ação desse hormônio. Recentemente também demonstrou-se que além da transmissão do sinal de insulina pelos IRSs o receptor e capaz de fosforilar a proteína c-Cbl, e esta via é importante para os efeitos metabólicos da insulina em cultura de adipócitos. Entretanto não se investigou a regulação dessa proteína em tecidos animais e em situações de menor sensibilidade a insulina. 0 segundo objetivo do projeto é investigar a regulação da proteína... (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CARVALHO-FILHO, M. A.; UENO, M.; HIRABARA, S. M.; SEABRA, AMEDEA BAROZZI; CARVALHEIRA, J. B.; OLIVEIRA, M. G. DE; VELLOSO, L. A.; CURI, R.; SAAD, M. J.. S-nitrosation of the insulin receptor, insulin receptor substrate 1, and protein kinase B/Akt - A novel mechanism of insulin resistance. Diabetes, v. 54, n. 4, p. 959-967, Apr. 2005. (01/03176-5)