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Além da via MEP: uma nova quinase necessária para a utilização do prenol pelos parasitas da malária

Processo: 24/01445-0
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de abril de 2024 - 30 de setembro de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Pesquisador responsável:Alejandro Miguel Katzin
Beneficiário:Alejandro Miguel Katzin
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/22452-1 - Biossíntese de isoprenóides em Plasmodium falciparum: avaliação de possíveis alvos para a obtenção de novas drogas antimaláricas, AP.TEM
Assunto(s):Malária  Plasmodium falciparum 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:conditional knockout | farnesol | geranylgeraniol | isoprenoid biosynthesis | malária | Plasmodium falciparum | Prenol | prenyl-phosphate kinase | Malaria

Resumo

A malária Falciparum é uma doença potencialmente fatal causada pelo parasita Plasmodium falciparum. Os antimaláricos como a fosmidomicina e a clindamicina têm como alvo uma via crítica no parasita, crucial para a produção de certas substâncias essenciais para a sobrevivência do parasita, particularmente os isoprenóides fosforilados. No entanto, a eficácia limitada destes medicamentos em ensaios clínicos para o tratamento da malária sublinha a necessidade de mais estudos relacionados. Experiências in vitro anteriores demonstraram que o parasita pode utilizar isoprenóides não fosforilados, nomeadamente farnesol e geranilgeraniol, se estiverem presentes no ambiente externo. Assim, essas substâncias atuam como antídotos, tornando o parasita resistente tanto à fosmidomicina quanto à clindamicina. Este estudo revela pela primeira vez que o geranilgeraniol ocorre naturalmente no corpo humano. Além disso, identificamos uma nova enzima, a prenol quinase, que permite ao parasita usar esses isoprenóides não fosforilados, convertendo-os em suas contrapartes fosforiladas metabolicamente ativas. Os parasitas sem o gene da prenol quinase permanecem viáveis, mas tornam-se mais suscetíveis aos efeitos da fosmidomicina, mesmo na presença de farnesol ou geranilgeraniol. Estas descobertas sugerem que a eliminação de isoprenóides não fosforilados pelo parasita pode complementar as suas necessidades de isoprenóides quando a produção endógena é inibida por drogas como fosmidomicina ou clindamicina. (AU)

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