Plasticidade e modulação funcional de proteínas intrinsecamente desordenadas

• Processo: 22/07231-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de março de 2024 - 28 de fevereiro de 2029
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Física - Física da Matéria Condensada
• Pesquisador responsável: Vitor Barbanti Pereira Leite
• Beneficiário: Vitor Barbanti Pereira Leite
• Instituição Sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Roberto Kopke Salinas ; Rosangela Itri ; Thereza Amélia Soares da Silva
• Pesquisadores associados: Alexandre Suman de Araujo ; Dayane dos Santos Alvares ; Denys Ewerton da Silva Santos ; Fernando Vieira Paulovich ; Filipe da Silva Lima ; Hugo van Ingen ; Ingrid Bernardes Santana Martins ; João Ruggiero Neto ; Jorge Chahine ; José Nelson Onuchic ; Juliana Sakamoto Yoneda ; Michele Cascella ; Peter Wolynes ; Ronaldo Júnio de Oliveira ; Sidney Jurado de Carvalho ; Susmita Roy
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/10009-0 - Modulação da atividade antifúngica: efeito sinérgico de peptídeos de vespas sociais, polybia-mpii e polybia-mpi, em membranas miméticas, BP.IC; 24/10235-0 - EFEITO DO POTENCIAL DE MEMBRANA NA ADSORÇÃO DE PEPTÍDEOS BIOATIVOS RESPONSIVOS AO pH NA MEMBRANA LIPÍDICA ANIÔNICA, BP.IC; 24/09329-0 - Práticas para aquisição e tratamento de dados de espalhamento de RX a baixos ângulos (SAXS) de amostras de membranas modelo (LUVs) e proteinas intrinsicamente desordenadas., BP.TT; 24/09991-4 - Implementação de Metodologia Numérica para Integração de Dados obtidos por Simulações de Dinâmica Molecular e SAXS/SANS em Membranas Biológicas, BP.TT; 21/15028-4 - Elucidando a plasticidade funcional de proteínas intrinsecamente desordenadas pelo estudo de relevo de energia, BP.DR
• Assunto(s): Física biológica Simulação de dinâmica molecular Dobramento de proteína Ressonância magnética nuclear Espalhamento de raios X a baixos ângulos Dicroísmo circular Radiação síncrotron
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dinâmica Molecular | enovelamento de proteína | Nmr | proteínas intrinsecamente desordenadas | Relevo de Energia | SAXS e SRCD | Física Biológica

Resumo

Uma fração significativa do proteoma de vários organismos corresponde a polipeptídeos que não formam uma estrutura tridimensional definida. Um polipeptídeo totalmente desordenado é conhecido como uma proteína intrinsecamente desordenada (IDP), e um segmento de uma proteína que não possui uma estrutura tridimensional estável é chamado de região intrinsecamente desordenada (IDR). É cada vez mais reconhecido que os IDRs não são simplesmente segmentos desordenados passivos que conectam domínios bem dobrados, mas eles próprios exibem funções biológicas, como reconhecimento molecular ou cadeias entrópicas. IDPs e IDRs participam de uma ampla gama de processos celulares relevantes, como vias de transdução de sinal, metabolismo de RNA e empacotamento de DNA. No entanto, a falta de uma estrutura nativa rígida leva a desafios conceituais e metodológicos significativos na caracterização da estrutura ou conjunto estrutural de IDPs e IDRs. Proteínas desordenadas povoam um conjunto diversificado de conformações com excepcional heterogeneidade espaço-temporal e extraordinária flexibilidade conformacional. Por esta razão, a elucidação dos mecanismos funcionais de IDPs e IDRs pressupõe uma descrição completa de sua dinâmica estrutural. Neste contexto, propomos dissecar o relevo de energia potencial de uma série de IDPs e IDRs biologicamente relevantes através de uma abordagem iterativa que combina novos algoritmos computacionais e técnicas experimentais estabelecidas, como espalhamento de raios-X em solução de baixo ângulo (SAXS), dicroísmo circular de radiação síncrotron (SRCD) e espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) multidimensional heteronuclear. A componente computacional desta proposta é baseada em dois métodos (e os códigos-fonte abertos associados) desenvolvidos pelos nossos grupos. O Energy Landscape Visualization Method (ELViM) foi concebido como um método de escalonamento multidimensional para descrever ensembles de enovelamento de proteínas com grande potencial para investigação de mecanismos moleculares. Como o método não depende de coordenadas de reação ou estruturas de referência nativas, é adequado para abordar IDPs e IDRs. Em contraste, o método de Avaliação de Superfície Via Grid Assessment (SuAVE) leva em consideração o efeito da curvatura no cálculo das propriedades estruturais das interfaces químicas, independentemente da composição química, simetria e nível de rugosidade do átomo. A pesquisa proposta contribuirá para melhor descrever o conjunto estrutural de moléculas que não possuem estrutura rígida e que apresentam amplas distribuições conformacionais. Com isso, a equipe de pesquisa trabalhará conjuntamente para decifrar como a plasticidade modula a função biológica de proteínas relevantes do ponto de vista biológico e médico, permitindo inferir o papel da plasticidade (dinâmica) da proteína nos mecanismos que desencadeiam doenças como Parkinson, diabetes Melittus, entre outras. O projeto também contribuirá para a formação de pessoas qualificadas nas áreas de biofísica computacional e biologia estrutural integrada, com ênfase em RMN, SRCD e SAXS. (AU)