Papel da resposta pró-inflamatória e da disfunção da resposta antiviral como alvo do butirato em murinos e macrófagos humanos expostos à fumaça de cigarro e infectados com SARS-CoV-2: Relevância para a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica

• Processo: 23/11973-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Flávio Aimbire Soares de Carvalho
• Beneficiário: Flávio Aimbire Soares de Carvalho
• Instituição Sede: Instituto de Ciência e Tecnologia (ICT). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São José dos Campos. São José dos Campos , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alexandre de Castro Keller
• Assunto(s): Inflamação Macrófagos SARS-CoV-2
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: butirato | Exacerbação da DPOC | Inflamação | Macrófago | Resposta Antiviral | SARS-CoV-2 | Imunologia Pulmonar e Terapias Anti-inflamatórias

Resumo

O presente projeto se ocupa de investigar o efeito do butirato de sódio sobre a exacerbação da resposta pró- inflamatória e a disfunção da resposta antiviral em murinos e macrófagos humanos expostos à fumaça de cigarro e infectados pelo SARS-CoV-2. Essa abordagem é plausível devido ao fato de que indivíduos com COVID-19 e que são acometidos de sua forma mais grave, a síndrome respiratória aguda severa (SARS), apresentam intensa inflamação das vias aéreas, edema alveolar e progressiva fibrose pulmonar, culminando em redução da capacidade respiratória e morte. Por esse motivo, a COVID-19 exacerba a inflamação de indivíduos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) induzida pelo tabagismo, e não há tratamento eficaz para a exacerbação da DPOC. De fato, dentre as doenças inflamatórias crônicas, a DPOC está classificada como grupo de risco para a COVID-19. É importante ressaltar que a resposta inflamatória pulmonar é exacerbada em indivíduos com DPOC e infectados pelo SARS-CoV-2, pois tanto a DPOC quanto a COVID-19 induzem sinalização inflamatória que resulta em intensa secreção de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias no microambiente pulmonar. Além disso, indivíduos com DPOC apresentam disfunção da resposta imune antiviral. Por outro lado, essa condição na DPOC se deve ao fato de que os receptores proteicos responsáveis pelo reconhecimento do vírus nas células da imunidade inata, tais como macrófagos, apresentam um comprometimento na sinalização responsável pela produção de IFN-1 antiviral. Assim, indivíduos com DPOC e infectados pelo SARS-CoV-2 apresentam exacerbação da resposta inflamatória pulmonar e disfunção da resposta imune antiviral. O tratamento farmacológico para atenuar a exacerbação da inflamação pulmonar induzida pela COVID-19 no portador de DPOC é o uso de corticóides. No entanto, indivíduos com DPOC são resistentes à corticoterapia, e mais, os corticóides apresentam restrição dependendo do momento da infeção com SARS-CoV-2, e além disso os corticóides causam importantes efeitos colaterais. Nesse cenário, o estudo de novas terapias capazes de atenuar a exacerbação da inflamação pulmonar induzida pela COVID-19 na DPOC merece atenção. Dentre as novas terapias, os ácidos graxos de cadeia curta, com destaque para o butirato, presentes na dieta com manteiga, frutas, aveia, grãos integrais e leguminosas, preenchem esse pré-requisito. Na verdade, o butirato apresenta atividade anti-inflamatória na asma e DPOC, e evidências apontam o efeito do butirato contra infecções do SARS-CoV-2. Por isso, é razoável investigar o efeito do butirato sobre a exacerbação da DPOC em murinos e macrófagos humanos infectados com o SARS-CoV-2. Os efeitos imumodulatórios do butirato são atribuídos à ativação do receptor de membrana GPR43, em células da imunidade inata. De fato, alguns autores mostram que a inibição deste receptor reduz o efeito anti-inflamatório e imune do butirato em diversas condições de inflamação. Nesse sentido, este receptor pode estar envolvido no suposto efeito do butirato sobre a exacerbação da DPOC induzida pela infecção com SARS-CoV-2. Nesse cenário, investigaremos o efeito do butirato sobre a resposta pró-inflamatória pulmonar e a disfunção da resposta antiviral de murinos e macrófagos humanos expostos à fumaça de cigarro e infectados com SARS-CoV-2. (AU)