Decifrando o papel dos microRNAs na mediação da comunicação entre tecido adiposo e cérebro na patogênese da Doença de Alzheimer precoce

• Processo: 24/02285-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de setembro de 2024 - 31 de agosto de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Marcelo Alves da Silva Mori
• Beneficiário: Marcelo Alves da Silva Mori
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/08354-2 - A ação recíproca do sistema imune e do metabolismo como principal determinante do processo de envelhecimento, AP.TEM
• Assunto(s): Tecido adiposo Cérebro MicroRNAs Envelhecimento
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: adipose tissue | Alzheimer's Disease | Brain | MicroRNAs | Envelhecimento

Resumo

A Doença de Alzheimer (DA) precoce afeta indivíduos com menos de 65 anos, frequentemente em uma fase profissional muito produtiva e com diversas responsabilidades familiares, levando impactos negativos significativos na vida dos pacientes e de seus familiares. Apesar de extensas pesquisas mostrarem que mutações genéticas nos genes da proteína precursora amiloide (APP) e da presenilina 1 (PS1) estão associadas ao desenvolvimento precoce da DA, os mecanismos subjacentes a sua patogênese ainda não foram totalmente elucidados e o estudo das alterações precoces da DA pode levar a descobertas capazes de antecipar o diagnóstico e tratamento desta doença, melhorando o seu prognóstico. Um dos eventos iniciais na DA é o prejuízo da integridade da barreira hematoencefálica (BHE), o que pode permitir a infiltração de moléculas nocivas no sistema nervoso central (SNC). Evidências recentes sugerem que o comprometimento da BHE e as disfunções metabólicas periféricas, como obesidade e diabetes, aceleram a progressão da DA ao comprometer a saúde do cérebro. Portanto, compreender os mecanismos de comunicação entre a periferia e o cérebro é imperativo na DA. Um dos mediadores dessa comunicação são os microRNAs (miRNAs), pequenas moléculas de RNA não codificantes cruciais para a regulação gênica e associadas a diversos processos biológicos, incluindo neurodegeneração. Estudos seminais nos quais o professor Mori esteve envolvido demonstraram que o tecido adiposo (TA) é uma importante fonte de miRNAs extracelulares. Portanto, este projeto explora a hipótese inovadora de que o transporte alterado de miRNAs produzidos pelo TA da periferia para o cérebro é um componente chave da patogênese da DA precoce. Para isso, serão realizados dois protocolos experimentais (PE) com o objetivo de: PE1. identificar miRNAs derivados do TA transportados para o cérebro em resposta à patologia relacionada à DA precoce; PE2. investigar se os miRNAs derivados do TA desempenham um papel na patogênese da DA precoce. No PE1, o perfil de miRNAs derivados do TA será investigado no hipocampo de um modelo animal para o estudo de DA precoce (camundongos transgênicos 5xFAD) e a transferência de miRNAs do TA para o cérebro será analisada em camundongos sem biogênese de miRNA em adipócitos. No PE2, o estudo da patogênese de início precoce relacionada à DA será realizado em animais sem biogênese de miRNA em adipócitos, cruzando-os com camundongos transgênicos 5xFAD. Além disso, também é proposto o estudo dos efeitos induzidos por candidatos selecionados de miRNAs derivados do TA que atingiram o cérebro desses animais no modelo de DA precoce. Ao elucidar o papel dos miRNAs na comunicação entre o TA e cérebro na DA precoce, este projeto pode levar ao desenvolvimento de novas estratégias diagnósticas e terapêuticas, potencializando intervenções no estilo de vida dos pacientes, como exercícios e modificações na dieta, para mitigar os sintomas ou desenvolvimento da DA. (AU)