Integração da Flexibilidade Proteica em Modelos de Aprendizado de Máquina para Identificação Virtual de Hits

• Processo: 24/01956-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de setembro de 2024 - 31 de agosto de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Convênio/Acordo: CNPq
• Pesquisador responsável: Raghuvir Krishnaswamy Arni
• Beneficiário: Raghuvir Krishnaswamy Arni
• Instituição Sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/08615-8 - Exosítios de proteínas, sítios crípticos e moonlighting: identificação, mapeamento funcional e efeitos de alteração estrutural, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/13327-2 - Integração da Flexibilidade Proteica em Modelos de Aprendizado de Máquina para Identificação Virtual de Hits, BP.JD
• Assunto(s): Aprendizado computacional Planejamento de fármacos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: allosteric sites | ensemble docking | machine learning | ultra-large libraries | virtual screening | planejamento de fármacos

Resumo

Nos últimos anos, a expansão de bibliotecas químicas para além de 10E8 compostos abriu novos caminhos para a descoberta de hits contra diversos alvos. No entanto, o tamanho considerável dessas bibliotecas apresenta um desafio para a triagem virtual (VS) tradicional, especialmente para pesquisadores acadêmicos, dada a considerável demanda por recursos computacionais. Em resposta a esse desafio, os métodos de aprendizado de máquina (ML) surgiram como um avanço crucial, inferindo de maneira eficiente hits virtuais a partir dos resultados de docking de uma pequena fração da biblioteca química. Apesar desse progresso, o estado atual das abordagens de triagem virtual impulsionadas por ML deixa espaço para aprimoramento, especialmente na abordagem de fatores que são essenciais para aumentar a performance da triagem virtual. Nesse contexto, a presente proposta visa explorar estratégias inovadoras para integrar a flexibilidade proteica aos métodos existentes de triagem virtual impulsionada por ML. Nossa abordagem envolve a construção de modelos de classificação de ML capazes de prever, a partir de um conjunto de conformações proteicas (ensemble), a conformação mais provável para maximizar os escores de docking para cada composto. Essa metodologia inovadora busca aliviar a carga computacional associada à triagem virtual em conjunto. Para validar a eficácia dos modelos de ML a serem desenvolvidos, serão realizados extensos testes comparativos, seguidos por estudos prospectivos focados em sítios alostéricos de proteínas de interesse, um ponto central em nosso grupo de pesquisa. Os hits virtuais identificados serão submetidos a uma rigorosa validação experimental, contribuindo não apenas para a avaliação das abordagens propostas, mas também com o potencial de descobrir hits contra alvos farmacêuticos de interesse significativo. (AU)