Resiliência e vulnerabilidade aos transtornos emocionais induzidos por estresse durante o neurodesenvolvimento: papel da neuroinflamação

• Processo: 23/13464-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2029
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Deborah Suchecki
• Beneficiário: Deborah Suchecki
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Cristiane Damas Gil ; Hélio Zangrossi Júnior
• Pesquisadores associados: Andre de Souza Mecawi ; Camila Nascimento Mantelli ; Gal Richter-Levin ; Heloísa Helena Vilela Costa ; Jocelien Danielle A Olivier ; Peter Meerlo ; Rosana Camarini
• Assunto(s): Estresse Neuroinflamação Comportamento Transtornos mentais Cinurenina Neurodesenvolvimento
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: comportamento | Estresse Precoce | modelos animais de transtornos psiquiátricos | Neuroinflamação | variabilidade individual | Via das quinureninas | Estresse e neuroinflamação

Resumo

A exposição a estressores durante o desenvolvimento altera a maturação cerebral e resulta em diferentes fenótipos comportamentais. As adversidades na infância e adolescência aumentam o risco para transtornos psiquiátricos relacionados ao estresse (TPRE), como ansiedade, pânico, depressão e transtorno de estresse pós-traumático. Porém, a variabilidade individual indica a existência de fatores de vulnerabilidade e resiliência para o desencadeamento desses transtornos. Resiliência é a habilidade de recuperação adaptativa da adversidade, retornando ao estado basal ou mesmo prosperando, sem prejuízo permanente à saúde física e mental. Vulnerabilidade é a inabilidade de se recuperar devido a respostas mal-adaptativas ao estresse. Ambas as condições são dinâmicas e dependem de fatores ambientais, biológicos e comportamentais. A busca por biomarcadores de resiliência pode auxiliar a descoberta de alvos terapêuticos novos e mais efetivos. Para estabelecer parâmetros de resiliência que possam ser extrapolados para humanos, é essencial criar modelos animais translacionais que apresentem variabilidade individual, incluam ambos os sexos, e reproduzam as comorbidades observadas nos TPRE. Os grupos dos Profs. Deborah Suchecki e Hélio Zangrossi utilizam esses modelos, aplicando estressores relevantes para as diferentes fases do desenvolvimento. O aumento de citocinas pró-inflamatórias no plasma está associado aos TPRE em humanos, indicando que a (neuro)inflamação pode ser um importante mediador da relação entre o estresse e transtornos psiquiátricos. Estas citocinas aumentam a atividade da indolamina 2,3-dioxigenase (IDO), uma enzima que utiliza o triptofano como substrato na via das quinureninas, cujos produtos são os ácidos quinolínico (agonista NMDA) e o quinurênico (antagonista NMDA). O aumento da IDO reduz o triptofano para produção de serotonina, tendo impacto negativo nas concentrações de BDNF e na neurogênese e sobrevivência neuronal. Esta proposta testará uma nova hipótese de que resiliência e vulnerabilidade estão relacionadas com a atividade da IDO e o desbalanço na produção dos ácidos quinolínico e quinurênico e/ou redução de anexina-1 (AnxA1), uma proteína anti-inflamatória. Para testar essa hipótese, avaliaremos a variabilidade individual em comportamentos relevantes para o estudo de TPRE, usando uma combinação de testes para revelar comorbidades. As avaliações serão realizadas em machos e fêmeas expostos a estressores nos períodos pré e neonatal e buscaremos estabelecer relações com parâmetros neurobiológicos, incluindo concentrações plasmáticas de ACTH e corticosterona, citocinas pró e anti-inflamatórias e AnxA1; marcadores moleculares e morfofuncionais de plasticidade neuronal (acessibilidade à cromatina de célula única e perfis transcriptômicos); concentrações encefálicas de serotonina, de IDO e seus produtos e concentrações de BDNF; morfologia da micróglia e astrócitos; e neurogênese. Utilizando essa estratégia, nossos objetivos são 1) compreender como diferentes estressores durante o desenvolvimento influenciam o perfil comportamental de roedores machos e fêmeas, caracterizando vulnerabilidade ou resiliência aos TPRE; 2) examinar os efeitos imediatos e tardios desses estressores em comportamentos e sistemas neurobiológicos mencionados acima; 3) determinar se e quais marcadores neuroinflamatórios e neurobiológicos podem servir como assinaturas de vulnerabilidade e resiliência e se existe dimorfismo sexual para esses marcadores; 4) compreender como adversidades perinatais induzem mudanças epigenéticas e transcriptômicas em neurônios e células da glia; 5) avaliar a eficácia terapêutica de manipulações ambientais e farmacológicas em alterações mal-adaptativas induzidas por estes modelos. O uso desses modelos animais translacionais poderá auxiliar a entender a neurobiologia das diferenças individuais das respostas de estresse e permitirá que se teste novos alvos moleculares para o tratamento desses transtornos psiquiátricos. (AU)