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Regulação da expressão gênica dos transportadores de glicose no diabetes mellitus: papel na fisiopatologia e potencialidades preventivas e terapêuticas

Processo: 02/07384-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de dezembro de 2002 - 31 de julho de 2007
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Ubiratan Fabres Machado
Beneficiário:Ubiratan Fabres Machado
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores principais:Maria Tereza Nunes
Bolsa(s) vinculada(s):07/50956-2 - Regulação do GLUT2 pelo PPARy em fígado e rim de animais diabéticos, BP.IC
06/60833-2 - Regulação da expressão gênica do co-transportador Na+/glicose (SGLT1) e do transportador de glicose (GLUT1) em glândulas parótidas e submandibulares de ratos hipertensos diabéticos, BP.DR
06/58922-7 - Regulação do gene do GLUT4 no diabetes mellitus induzida pela atividade contrátil em músculo sóleo: papel dos fatores transcricionais MEF2A, MEF2D, HIF1-a, TR, NF-Kappa B e GEF, BP.DR
+ mais bolsas vinculadas 06/59863-4 - Ação não genômica dos hormônios tireoideanos sobre o músculo cardíaco: repercusoes sobre o metabolismo energético, BP.DR
06/56545-1 - Efeito do hormônio tireoideano a translocação da isoforma 4 do transportador de glicose (glu4) no tecido adiposo: possível ação não genômica do hormônio tireoideano, BP.IC
06/52830-3 - Mecanismos envolvidos na ação não genômica do hormônio tireoideano sobre a expressão e translocação da isoforma 4 do transportador de glicose (GLUT4): estudo no tecido muscular esquelético e adiposo, BP.DD
05/58995-1 - Regulação da expressão gencia dos transportadores de glicose no diabetes mellitus: papel na fisiopatologia e potencialidades preventivas e terapêuticas, BP.TT
05/52885-0 - Repercussões da administração oral crônica do aminoácido arginina (Arg) sobre a síntese do hormônio do crescimento (GH) e sensibilidade insulínica, BP.MS
05/50857-9 - Efeito do sistema nervoso autônomo simpático beta-adrenérgico sobre a expressão do gene do GLUT4 no jejum, BP.MS
04/07822-7 - Papel do hormônio tireoidano na expressão gênica, proteica e translocação do tranportador de glicose GLUT4 no músculo cardíaco de ratos controle e diabéticos, BP.PD
03/10175-0 - Efeito do jejum e da realimentação sobre a expressão do GLUT4 no tecido adiposo marrom. papel da inervação simpática local, BP.MS
03/08548-3 - Efeito do óleo de soja e de girassol na sensibilidade insulínica e na expressão do gene do GLUT4, BP.MS
03/08535-9 - Efeito da administração de óleos sobre a expressão dos genes GLUT1 e glut4:acidos graxos e fatores transcricionais envolvidos, BP.DR
03/11409-5 - Efeito da administração oral crônica do aminoácido arginina sobre a expressão gênica do hormônio do crescimento (GH), da mioglobina (MB) e GLUT4 no coração de ratos, BP.IC
03/07314-9 - Expressão de GLUT1 e GLUT4 no corpo lúteo de cadelas ao longo do ciclo estral, BP.IC
03/02420-5 - Papel na fisiopatologia e potencialidades preventivas e terapêuticas, BP.TT
02/13692-3 - Efeito do Glimepiride sobre a expressão do gene do GLUT4 em ratos obesos e resistentes à insulina, BP.DR
02/13534-9 - Efeitos do 17 beta-estradiol e da progesterona na expressão da proteína GLUT4 em células musculares das linhagens L6 e SOL8, BP.DR
02/13278-2 - Análise da expressão gênica do mRNA de SGLT1 em glândulas salivares de ratos diabéticos, BP.IC - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Endocrinopatias  Diabetes mellitus  Nefropatias  Obesidade  Glicose  Expressão gênica  Fisiopatologia 

Resumo

No início da década de 90 foram caracterizadas várias isoformas de transportadores de glicose, tanto responsáveis pela difusão facilitada (GLUTs) como pelo transporte acoplado ao sódio, contra gradiente de concentração, desse substrato. Os anos subseqüentes foram proficuos na demonstração que esses transportadores de glicose participam de vários processos fisiopatológicos presentes no diabetes mellitus (DM). Nossas investigações colaboraram para estabelecer que no DM ocorre: (1) redução do GLUT 4 em tecidos que captam glicose sob estímulo insulínico (principalmente muscular esquelético e cardíaco e adiposo branco e marrom), o que participa da resistência à insulina; (2) aumento do GLUT2 e SGLT2 e redução de GLUT1, respectivamente em segmentos S1 e S3 do túbulo proximal renal, o que participa da tubulopatia diabética; e (3) aumento do GLUT1 em córtex superficial renal (célula mesangial), o que participa da glomerulosclerose diabética. Impedir que essas alterações de expressão gênica ocorram, ou conseguir sua reversão representam, respectivamente, potenciais abordagens preventivas ou terapêuticas das alterações fisiopatológicas do DM. Para tanto, é fundamental que se conheçam, profundamente, os mecanismos envolvidos na regulação da expressão dos genes de transportadores de glicose. Assim, o objetivo do presente projeto é investigar alterações na expressão de genes, assim como mecanismos envolvidos nestas alterações, que ocorrem no DM, focalizando no papel do GLUT 4 nos tecidos sensíveis à insulina, e no GLUT1, GLUT2, SGLT1 e SGLT2 no rim. Para isso propõe-se: (I) investigar mecanismos envolvidos nas alterações de expressão do GLUT4 presentes em situações de diminuição ou aumento da sensibilidade à insulina; (2) investigar o provável papel modulador dos hormônios lipoffiicos (T3 e E2) sobre a expressão do GLUT4 e a repercussão sobre a homeostasia glicêmica; (3) investigar a expressão de genes de transportadores de glicose em rim, correlacionando com alterações tubulares e/ou mesangiais; e (4) rastrear (por meio de macroarrays) genes de fatores transcricionais responsáveis pelas alterações de expressão de transportadores detectadas. De acordo com os objetivos específicos serão utilizados estudados: (I) camundongos tratados com glutamato monossódico, como modelos de obesidade e DM2; (2) ratos submetidos a jejum e posteriormente realimentados, como modelo agudo de resistência e aumento de sensibilidade à insulina, respectivamente; (3) ratos tireoidectomizados tratados ou não com T3, e ralas castradas, tratadas ou não com E2, como modelos para investigação do papel de hormônios lipofilicos na regulação do gene do GLUT 4; (4) ratos tratados com aloxana, como modelo de DM com tubulopatia renal; e (5) ratos tratados com streptozotocina e submetidos a desnervação renal, como modelos de nefropatia e neuropatia autonômica. Também de acordo com o estudo específico: (1) o estado metabólico hormonal será caracterizado; (2) o conteúdo das proteínas transportadoras será investigado por Western blotting e de seus mRNAs por Northern blotting; (3) a regulação transcricional desses genes será investigada por meio de rastreamento de genes de fatores transcricionais definidos, utilizando-se a técnica de macroarrays; e (4) possíveis regulações pós-transcricionais serão investigadas, quando necessário, especialmente em relação à estabilidade dos mRNAs, utilizando-se análise de migração do transcrito e ensaio de RNAse-H para avaliar o número de bases da cauda poli-A. Espera-se que a caracterização de mecanismos regulatórios específicos desses genes, ajudem a compor um cabedal que sirva de base para o desenvolvimento de novas abordagens farmacológicas para o DM. (AU)

Publicações científicas (8)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BARBOSA, THAIS DE CASTRO; NICOLETTI DE CARVALHO, JOSE EDGAR; POYARES, LEONICE LOURENCO; BORDIN, SILVANA; MACHADO, UBIRATAN FABRES; NUNES, MARIA TEREZA. Potential Role of Growth Hormone in Impairment of Insulin Signaling in Skeletal Muscle, Adipose Tissue, and Liver of Rats Chronically Treated with Arginine. Endocrinology, v. 150, n. 5, p. 2080-2086, MAY 2009. Citações Web of Science: 14.
DE ALMEIDA BARROS, RODRIGO PALAZZO; MORANI, ANDREA; MORISCOT, ANSELMO; MACHADO, UBIRATAN FABRES. Insulin resistance of pregnancy involves estrogen-induced repression of muscle GLUT4. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 295, n. 1-2, p. 24-31, NOV 25 2008. Citações Web of Science: 41.
FREITAS‚ HS; ANHE‚ GF; MELO‚ KFS; OKAMOTO‚ MM; OLIVEIRA-SOUZA‚ M.; BORDIN‚ S.; MACHADO‚ UF. Na+-glucose transporter-2 messenger ribonucleic acid expression in kidney of diabetic rats correlates with glycemic levels: involvement of hepatocyte nuclear factor-1α expression and activity. Endocrinology, v. 149, n. 2, p. 717-724, 2008.
MORI‚ RCT; HIRABARA‚ SM; HIRATA‚ AE; OKAMOTO‚ MM; MACHADO‚ UF. Glimepiride as insulin sensitizer: increased liver and muscle responses to insulin. DIABETES OBESITY & METABOLISM, v. 10, n. 7, p. 596-600, 2008.
DE CASTRO BARBOSA‚ T.; LOURENÇO POYARES‚ L.; FABRES MACHADO‚ U.; NUNES‚ M.T. Chronic oral administration of arginine induces GH gene expression and insulin resistance. Life Sciences, v. 79, n. 15, p. 1444-1449, 2006.
FREITAS, HELAYNE SOARES; SCHAAN, BEATRIZ D’AGORD; SERAPHIM, PATRICIA MONTEIRO; NUNES, MARIA TEREZA; MACHADO, UBIRATAN FABRES. Acute and short-term insulin-induced molecular adaptations of GLUT2 gene expression in the renal cortex of diabetic rats. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 237, n. 1/2, p. 49-57, Jun. 2005.
TOMIE FURUYA‚ D.; BINSACK‚ R.; EMY ONISHI‚ M.; MONTEIRO SERAPHIM‚ P.; FABRES MACHADO‚ U. Low ethanol consumption induces enhancement of insulin sensitivity in liver of normal rats. Life Sciences, v. 77, n. 15, p. 1813-1824, 2005.
A.M. VARGAS; R.P.A. BARROS; R.A. ZAMPIERI; M.M. OKAMOTO; P. DE CARVALHO PAPA; U.F. MACHADO. Abnormal subcellular distribution of GLUT4 protein in obese and insulin-treated diabetic female dogs. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 37, n. 7, p. 1095-1101, Jul. 2004.

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