Regulação da expressão gênica dos transportadores de glicose no diabetes mellitus: papel na fisiopatologia e potencialidades preventivas e terapêuticas

• Processo: 02/07384-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de dezembro de 2002 - 31 de julho de 2007
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Ubiratan Fabres Machado
• Beneficiário: Ubiratan Fabres Machado
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Maria Tereza Nunes
• Bolsa(s) vinculada(s): 06/60833-2 - Regulação da expressão gênica do co-transportador Na+/glicose (SGLT1) e do transportador de glicose (GLUT1) em glândulas parótidas e submandibulares de ratos hipertensos diabéticos, BP.DR; 07/50956-2 - Regulacao do glut2 pelo ppary em figado e rim de animais diabeticos., BP.IC; 06/58922-7 - Regulação do gene do GLUT4 no diabetes mellitus induzida pela atividade contrátil em músculo sóleo: papel dos fatores transcricionais MEF2A, MEF2D, HIF1-a, TR, NF-Kappa B e GEF, BP.DR; + mais bolsas vinculadas 06/59863-4 - Acao nao genomica dos hormonios tireoideanos sobre o musculo cardiaco: repercusoes sobre o metabolismo energetico., BP.DR; 06/56545-1 - Efeito do hormonio tireoideano a translocacao da isoforma 4 do transportador de glicose (glu4) no tecido adiposo: possivel acao nao genomica do hormonio tireoideano., BP.IC; 06/52830-3 - Mecanismos envolvidos na ação não genômica do hormônio tireoideano sobre a expressão e translocação da isoforma 4 do transportador de glicose (GLUT4): estudo no tecido muscular esquelético e adiposo, BP.DD; 05/58995-1 - Regulacao da expressao gencia dos transportadores de glicose no diabetes mellitus: papel na fisiopatologia e potencialidades preventivas e terapeuticas., BP.TT; 05/50857-9 - Efeito do sistema nervoso autonomo simpatico beta-adrenergico sobre a expressao do gene do glut4 no jejum., BP.MS; 05/52885-0 - Repercussoes da administracao oral cronica do aminoacido arginina (arg) sobre a sintese do hormonio do crescimento (gh) e sensibilidade insulinica., BP.MS; 04/07822-7 - Papel do hormonio tireoidano na expressao genica, proteica e translocacao do tranportador de glicose glut4 no musculo cardiaco de ratos controle e diabeticos., BP.PD; 03/08548-3 - Efeito do óleo de soja e de girassol na sensibilidade insulínica e na expressão do gene do GLUT4, BP.MS; 03/10175-0 - Efeito do jejum e da realimentacao sobre a expressao do glut4 no tecido adiposo marrom. papel da inervacao simpatica local., BP.MS; 03/08535-9 - Efeito da administracao de oleos sobre a expressao dos genes glut1 e glut4:acidos graxos e fatores transcricionais envolvidos., BP.DR; 03/11409-5 - Efeito da administracao oral cronica do aminoacido arginina sobre a expressao genica do hormonio do crescimento (gh), da mioglobina (mb) e glut4 no coracao de ratos., BP.IC; 03/07314-9 - Expressão de GLUT1 e GLUT4 no corpo lúteo de cadelas ao longo do ciclo estral, BP.IC; 03/02420-5 - Papel na fisiopatologia e potencialidades preventivas e terapêuticas, BP.TT; 02/13278-2 - Analise da expressao genica do mrna de sglt1 em glandulas salivares de ratos diabeticos., BP.IC; 02/13534-9 - Efeitos do 17 beta-estradiol e da progesterona na expressão da proteína GLUT4 em células musculares das linhagens L6 e SOL8, BP.DR; 02/13692-3 - Efeito do Glimepiride sobre a expressão do gene do GLUT4 em ratos obesos e resistentes à insulina, BP.DR - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Endocrinopatias Diabetes mellitus Nefropatias Obesidade Glicose Expressão gênica Fisiopatologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Diabetes Mellitus | Gluts | Nefropatia | Obesidade | Resistencia A Insulina | Sglts

Resumo

No início da década de 90 foram caracterizadas várias isoformas de transportadores de glicose, tanto responsáveis pela difusão facilitada (GLUTs) como pelo transporte acoplado ao sódio, contra gradiente de concentração, desse substrato. Os anos subseqüentes foram proficuos na demonstração que esses transportadores de glicose participam de vários processos fisiopatológicos presentes no diabetes mellitus (DM). Nossas investigações colaboraram para estabelecer que no DM ocorre: (1) redução do GLUT 4 em tecidos que captam glicose sob estímulo insulínico (principalmente muscular esquelético e cardíaco e adiposo branco e marrom), o que participa da resistência à insulina; (2) aumento do GLUT2 e SGLT2 e redução de GLUT1, respectivamente em segmentos S1 e S3 do túbulo proximal renal, o que participa da tubulopatia diabética; e (3) aumento do GLUT1 em córtex superficial renal (célula mesangial), o que participa da glomerulosclerose diabética. Impedir que essas alterações de expressão gênica ocorram, ou conseguir sua reversão representam, respectivamente, potenciais abordagens preventivas ou terapêuticas das alterações fisiopatológicas do DM. Para tanto, é fundamental que se conheçam, profundamente, os mecanismos envolvidos na regulação da expressão dos genes de transportadores de glicose. Assim, o objetivo do presente projeto é investigar alterações na expressão de genes, assim como mecanismos envolvidos nestas alterações, que ocorrem no DM, focalizando no papel do GLUT 4 nos tecidos sensíveis à insulina, e no GLUT1, GLUT2, SGLT1 e SGLT2 no rim. Para isso propõe-se: (I) investigar mecanismos envolvidos nas alterações de expressão do GLUT4 presentes em situações de diminuição ou aumento da sensibilidade à insulina; (2) investigar o provável papel modulador dos hormônios lipoffiicos (T3 e E2) sobre a expressão do GLUT4 e a repercussão sobre a homeostasia glicêmica; (3) investigar a expressão de genes de transportadores de glicose em rim, correlacionando com alterações tubulares e/ou mesangiais; e (4) rastrear (por meio de macroarrays) genes de fatores transcricionais responsáveis pelas alterações de expressão de transportadores detectadas. De acordo com os objetivos específicos serão utilizados estudados: (I) camundongos tratados com glutamato monossódico, como modelos de obesidade e DM2; (2) ratos submetidos a jejum e posteriormente realimentados, como modelo agudo de resistência e aumento de sensibilidade à insulina, respectivamente; (3) ratos tireoidectomizados tratados ou não com T3, e ralas castradas, tratadas ou não com E2, como modelos para investigação do papel de hormônios lipofilicos na regulação do gene do GLUT 4; (4) ratos tratados com aloxana, como modelo de DM com tubulopatia renal; e (5) ratos tratados com streptozotocina e submetidos a desnervação renal, como modelos de nefropatia e neuropatia autonômica. Também de acordo com o estudo específico: (1) o estado metabólico hormonal será caracterizado; (2) o conteúdo das proteínas transportadoras será investigado por Western blotting e de seus mRNAs por Northern blotting; (3) a regulação transcricional desses genes será investigada por meio de rastreamento de genes de fatores transcricionais definidos, utilizando-se a técnica de macroarrays; e (4) possíveis regulações pós-transcricionais serão investigadas, quando necessário, especialmente em relação à estabilidade dos mRNAs, utilizando-se análise de migração do transcrito e ensaio de RNAse-H para avaliar o número de bases da cauda poli-A. Espera-se que a caracterização de mecanismos regulatórios específicos desses genes, ajudem a compor um cabedal que sirva de base para o desenvolvimento de novas abordagens farmacológicas para o DM. (AU)

Publicações científicas

(9)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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