Avançando Modelos de Tumores Cerebrais In Vitro: Explorando Tecnologias de Órgãos-em-Chip e Organoides para Testes de Imunoterapia contra o Câncer

• Processo: 24/08593-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2027
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biologia Geral
• Pesquisador responsável: Oswaldo Keith Okamoto
• Beneficiário: Oswaldo Keith Okamoto
• Pesquisador Responsável no exterior: Adrian Ranga
• Instituição Parceira no exterior: University of Leuven, Leuven (KU Leuven), Bélgica
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Amanda Faria Assoni ; Ma Hui Ling ; Mayana Zatz ; Raiane de Oliveira Ferreira ; Vitória Alves de Lima
• Assunto(s): Organoides Vírus Zika Biologia celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Organóides | Tumores Sólidos | Zika vírus | biologia celular

Resumo

Glioblastoma multiforme (GBM) continua sendo um grande desafio em oncologia, com opções de tratamento limitadas e um prognóstico ruim. Nos últimos anos, o surgimento de imunoterapias apresentou novas estratégias promissoras baseadas em tratamentos mais específicos que proporcionam menor citotoxicidade para os pacientes. Em particular, o desenvolvimento de Receptores Quiméricos de Antígenos (CARs) para expressão em células imunes representa uma nova abordagem no tratamento do câncer, permitindo a engenharia de certos tipos de células, como linfócitos T e células Natural Killer (NK), para direcionar antígenos tumorais específicos. As células NK são células imunes inatas que são não restritas pelo antígeno leucocitário humano (HLA) e capazes de matar células infectadas ou cancerosas sem a necessidade de sensibilização por antígenos. Estudos com uso de células NK têm se intensificado na imunoterapia do câncer, uma vez que essas células têm se mostrado seguras para serem usadas como terapia "off-the-shelf", com base na ausência de casos de doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) relatados até momento e no seu menor risco de causar síndrome de liberação de citocinas (CRS) e neurotoxicidade. Estudos preliminares recentes também suportam a utilização de vírus oncolíticos para aumentar a eficácia da imunoterapia, promovendo a infiltração e ativação de células imunes intratumorais, sensibilizando assim os tumores para o bloqueio de checkpoint imunológico. No entanto, é completamente desconhecido se esse tipo de sinergia pode ser traduzida no contexto do glioblastoma humano.Devido às limitações dos modelos animais em recapitular a fisiologia humana, há uma busca crescente por modelos pré-clínicos alternativos in vitro para melhor prever a eficácia e segurança do tratamento. Com base nessas descobertas, propomos construir um modelo biomimético de glioblastoma on-chip e investigar o potencial do vírus Zika (ZIKV) para aprimorar a terapia com células NK engenheiradas com expressão de CAR, para tratar esse tipo de tumor de SNC. Nossa hipótese é a de que os efeitos oncolíticos induzidos pelo ZIKV podem favorecer a infiltração tumoral e a atividade citotóxica de células CAR-NK contra células tumorais, atuando em sinergia. Avaliaremos nesse modelo os desfechos no desenvolvimento de GBM e também possíveis toxicidades on-target e off-tumor.Aproveitando nosso modelo avançado de organoide de GBM proposto, enriquecido com organoides cerebrais derivados de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (hiPSC), células de GBM e microglia, combinado com um sistema microfluídico vascularizado, pretendemos investigar a interação entre células CAR-NK, ZIKV e o microambiente do GBM. Nosso modelo dinâmico 3D fornece uma plataforma única para avaliar a segurança e a eficácia da terapia com CAR-NK no contexto da infecção por ZIKV, mimetizando aspectos-chave das interações entre o tumor e o parênquima cerebral observadas in vivo. Ao avaliar a infiltração intratumoral de células CAR-NK, o impacto das células CAR-NK no crescimento tumoral e na disseminação em organoides tumorais cerebrais, e a toxicidade para células não tumorais, pretendemos determinar se a combinação da oncolise induzida pelo ZIKV com a atividade das células CAR-NK melhora a eliminação seletiva das células de GBM.Essa abordagem abrangente não só avançará nossa compreensão das complexas interações entre o ZIKV, células CAR-NK e o microambiente do GBM, mas também no desenvolvimento de estratégias imunoterapêuticas inovadoras para o tratamento do GBM. Em última análise, nossas descobertas podem ter implicações significativas para a tradução clínica da terapia com ZIKV e CAR-NK no GBM e em outros tumores sólidos. (AU)