Investigação de alterações mitocondriais em modelos in vivo e in vitro de tauopatias: avaliação de intervenções com compostos estrogênicos

• Processo: 24/04261-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Rodrigo Portes Ureshino
• Beneficiário: Rodrigo Portes Ureshino
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Carla Máximo Prado ; Dr Louise Newson ; Roberta Sessa Stilhano Yamaguchi
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/00780-3 - Criação, manuseio e manutenção de modelo de tauopatias de zebrafish em sistema de rack, BP.TT
• Assunto(s): Estrógenos Inflamação Mitocôndrias Neuroproteção Peixe-zebra
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Estrogênio | Inflamação | mitocôndria | Neuroproteção | tauopatia | Zebrafish | Neuroproteção

Resumo

A diferença de prevalência entre os gêneros é observada em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (DA), e estudos sugerem que os hormônios sexuais desempenham um papel importante na fisiopatologia destas doenças. Na DA, por exemplo, e em outras demências, as inclusões intracelulares contendo a proteína tau podem estar relacionadas a alterações em processos como autofagia e metabolismo celular. Demostramos previamente que o 17²-estradiol desempenha um papel na promoção da depuração da proteína tau em modelo celular de tauopatia. Dados da literatura apontam que alterações na bioenergética mitocondrial ocorrem em tauopatias, e a investigação de possíveis agentes que possam modular esta interação devem ser investigadas em modelos celulares e animais com maior profundidade. Neste contexto, o zebrafish é modelo animal versátil que pode ser utilizado para esse fim, pois produz muitos embriões em um curto período, além da vantagem de se observar fenômenos microscópicos em tempo real. Os objetivos deste projeto são analisar alterações mitocondriais em modelos in vivo e in vitro de tauopatias, e avaliar os possíveis efeitos neuromoduladores de compostos estrogênicos, considerando a expressão de genes e proteínas relacionados a vias de sinalização, status energético mitocondrial e sua função. Para isso serão utilizados como modelos: 1) células SH-SY5Y que superexpressam condicionalmente a proteína tau WT e mutada P301L; 2) modelo de zebrafish que superexpressa a proteína tau. Ensaios de microscopia em tempo real e de avaliação da bioenergética mitocondrial serão realizados, bem como tratamentos com compostos estrogênicos previamente selecionados do screening de biblioteca de compostos (FAPESP 2016/20796-2), a fim de observar efeitos em vias mitocondriais. Assim, este projeto visa contribuir para a produção de conhecimento e ferramentas para estudar as potenciais consequências das tauopatias na matriz energética celular, além de elucidar um possível papel relevante do estrógeno na DA e outras demências. (AU)