Fatores de transcrição celular como biomarcador prognóstico e alvo terapêutico em tumores induzidos por papilomavírus humano 16 (HPV-16).

• Processo: 24/13024-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2026
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Saúde Coletiva - Epidemiologia
• Pesquisador responsável: Laura Cristina Sichero Vettorazzo
• Beneficiário: Laura Cristina Sichero Vettorazzo
• Instituição Sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Aline Lopes Ribeiro ; Luisa Lina Villa
• Assunto(s): Alvo terapêutico Biomarcadores Neoplasias Fatores de transcrição Infecções por Papillomavirus Tratamento Epidemiologia molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: alvo terapeutico | Biomarcador | câncer | Fator de transcrição | papilomavírus humano | Tratamento | Epidemiologia Molecular

Resumo

As infecções persistentes por HPV (papilomavírus humano) de alto risco oncogênico estão associadas ao desenvolvimento de câncer cervical, vagina e vulva em mulheres, câncer de pênis em homens, além de tumores de ânus e orofaringe em ambos os sexos. Dentre esse grupo, o HPV-16 é mundialmente o tipo mais prevalente em carcinomas cervical, seguido por HPV-18. Nas neoplasias de outros sítios anogenitais e da orofaringe o HPV-16 é detectado na quase totalidade dos tumores atribuíveis ao HPV. Embora seja possível a prevenção primária da infecção por HPV e, consequentemente, o desenvolvimento de doenças associadas através do uso de vacinas profiláticas contra HPV, além do rastreamento de lesões precursoras de câncer cervical por citologia e teste de HPV, essas medidas carecem de maior adesão da população principalmente nos países subdesenvolvidos e em desenvolvimento onde 80% dos tumores HPV-induzidos ocorrem. De maneira geral, o estágio e a extensão dos tumores de colo uterino e de cabeça e pescoço determinam a estratégia de tratamento necessária e podem incluir uma ou uma combinação de cirurgia, radiação (RT) e quimioterapia (QT). Apesar dos avanços importantes em RT e QT, e embora seja observada resposta completa em grande parte dos pacientes, é comumente observada resistência ao longo do tratamento. Neste contexto, a descoberta e o desenvolvimento de novas terapias tornam-se fundamentais. Ainda, é plausível que terapias alvo-específicas tenham papel relevante na sensibilização à resposta à RT e/ou QT.A região do genoma de HPV necessária à imortalização de queratinócitos humanos primários foi mapeada à região viral da LCR-E6-E7. A transcrição e a replicação de HPV são reguladas pela ligação de proteínas celulares e virais à cis-elementos na LCR (long control region). O fenótipo celular é, em última análise, determinado pelo padrão de expressão gênica. Genes que regulam funções celulares críticas como sobrevivência, proliferação e autorrenovação muitas vezes codificam transcritos com meias-vidas curtas de modo que o início do a transcrição é um importante ponto de controle da expressão destes genes. Assim, a atividade de fatores de transcrição (FTs), que coordenam a expressão gênica, é altamente regulada. No contexto das infecções por HPV, é razoável propor que muitos dos FTs que regulam a expressão e, consequentemente, os níveis das oncoproteínas virais podem afetar o desfecho clínico das infecções. Vários desses chamados FTs oncogênicos foram descritos e têm sido o foco de estudos epidemiológicos, de ciência básica, translacional e terapêutica.Nas duas últimas décadas, nosso laboratório está interessado em avaliar diferentes aspectos da biologia e patogenia dos HPVs em estudos baseados na análise da regulação da transcrição viral, com importantes contribuições. Neste projeto inovador nos objetivamos a avaliação epidemiológica e terapêutica integrada acerca do papel de FTs selecionados como biomarcadores prognóstico, como alvo-terapêuticos de tumores induzidos por HPV-16, ou como fatores de aumento da resposta à QT e/ou RT. Este projeto está dividido em 5 subprojetos que serão conduzidos em paralelo e que buscam avaliar o papel de FOXA1, STAT1, TEAD4, PARPg e MYB neste cenário. Acreditamos que os resultados deste estudo podem levar a uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares relevantes para a tumorigênese HPV-associada, além gerar conhecimento que impacte no manejo clínico dessas doenças e/ou desenvolvimento/reaproveitamento de drogas mais baratas e eficazes para o tratamento destas. (AU)