Quimio e radioresistência de glioblastomas: o papel da fosfatase DUSP12 e da GTPase Rho

• Processo: 24/13597-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2027
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
• Pesquisador responsável: Fábio Luis Forti
• Beneficiário: Fábio Luis Forti
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Erico Tosoni Costa ; Niels Olsen Saraiva Câmara
• Assunto(s): Citoesqueleto de actina Proteína tirosina fosfatase não receptora tipo 12 Glioblastoma Instabilidade genômica Estabilidade genômica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Citoesqueleto de actina | Dusp12 | glioblastoma | instabilidade genômica | Quimio | radioresistência | Rho GTPase | Estabilidade Genômica

Resumo

O glioblastoma multiforma (GBM) é o tumor cerebral mais agressivo que cresce e se espalha rapidamente. Sua malignidade se deve também à sua alta resistência às terapias convencionais, prognóstico pobre e alta taxa de reincidência pós-terapias com sobrevida de 1-2 anos apenas. Trabalhos anteriores do grupo têm contribuído para novas propostas de alvos moleculares que oferecem uma vantagem de pré-sensibilização das células tumorais e redução de resistência às terapias. Nós mostramos que a via das Rho GTPases e remodeladores do citoesqueleto de actina são mediadores importantes não só para processos de motilidade, invasividade e estabilidade genômica destas células, mas parecem também estar mediando propriedades tronco-tumorais de GBMs resistentes. Por outro lado, a fosfatase dual DUSP12, escassamente explorada em GBMs e com papéis importantes em hepatocarcinoma (HCC), pode ser outro alvo molecular atuando na resposta destas células às terapias convencionais. Este projeto pretende se focar em duas frentes moleculares distintas, porém visando o mesmo outcome: a quimio e radioresistência terapêutica de GBMs. Para tal, iremos utilizar modelos celulares em monocamada e esferóides de GBMs, normais, quimioresistentes e radioresistentes, desenvolvidos em nosso laboratório, e submetê-los à modulação: 1º) da via de Rho GTPases e o citoesqueleto de actina, e 2º) da fosfatase DUSP12 e um de seus alvos nucleares, a proteína NAT10, que em HCC e outros cânceres têm mostrado ser um regulador importante do ciclo celular, reparo de DNA, organização da cromatina, expressão gênica e arquitetura nuclear, processos ímpares de manutenção de estabilidade genômica imprescindíveis na transformação e resistência tumoral. (AU)