Investigação das ações da IL-17 na perda do efeito anticontrátil do tecido adiposo perivascular e da IL-6 na polarização de linfócitos T naive para o fenótipo Th17 durante consumo de etanol

• Processo: 24/15661-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2025
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2028
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Carlos Renato Tirapelli
• Beneficiário: Carlos Renato Tirapelli
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Etanol Interleucina-17 Interleucina-6 Vascular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Etanol | Il-17 | Il-6 | Linfócitos Th17 | Pvat | Vascular | Farmacologia vascular

Resumo

O consumo de etanol é um fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, como, por exemplo, a hipertensão arterial. O etanol promove alterações funcionais e estruturais na vasculatura, além de afetar o tecido adiposo perivascular (perivascular adipose tissue; PVAT), um tecido biologicamente ativo, composto por adipócitos, fibroblastos e células do sistema imunológico, e que possui ação fisiológica anticontrátil. O etanol altera o fenótipo do PVAT favorecendo um fenótipo pró-oxidativo e pró-inflamatório, que é caracterizado pelo aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), diminuição da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO), infiltração de neutrófilos e aumento de citocinas pró-inflamatórias. Além disso, o consumo de etanol aumenta as concentrações circulantes de interleucina(IL)-6, uma citocina que está envolvida na disfunção vascular e hipertensão arterial induzida pelo consumo de etanol. A IL-6 é essencial no processo de polarização de linfócitos T naive para o fenótipo T helper-17 (Th17), além de inibir a polarização para o fenótipo T regulatório (Treg). O linfócito Th17 é a principal fonte de IL-17, uma interleucina que possui importantes ações fisiopatológicas e que contribui para o processo de disfunção vascular na hipertensão arterial, obesidade e diabetes mellitus, uma vez que favorece a produção de ERO, a redução da biodisponibilidade de NO e a migração de neutrófilos para a vasculatura. Vale ressaltar que os linfócitos Th17 e a IL-17 são importantes mediadores das ações deletérias do etanol em diferentes tecidos incluindo fígado, pulmão, pele e intestino. No entanto, a relação entre a IL-6, infiltração de linfócitos Th17, liberação de IL-17 e perda do efeito anticontrátil do PVAT associadas ao consumo de etanol continua elusiva. A hipótese do presente estudo é a de que o consumo de etanol aumentará as concentrações circulantes de IL-6 que favorecerá a polarização dos linfócitos T naive para o fenótipo Th17 nos linfonodos mesentéricos ao mesmo tempo que promoverá redução da polarização dos linfócitos Treg. Os linfócitos Th17 infiltrarão no PVAT onde liberarão IL-17 que induzirá (via IL-17RA) perda da ação anticontrátil do PVAT por mecanismos que envolvem o aumento da geração de ERO (via NADPH oxidase), redução da biodisponibilidade do NO e infiltração de neutrófilos. Em conjunto, as ações da IL-17 promoverão perda do efeito anticontrátil do PVAT. O objetivo desse estudo é avaliar a contribuição da IL-17 na mudança de fenótipo do PVAT promovida pelo consumo de etanol, com foco na produção de ERO e diminuição da biodisponibilidade de NO, além de verificar a participação da IL-6 na polarização dos linfócitos T naive para o fenótipo Th17, infiltração dessas células no PVAT e aumento na produção de IL-17. Com esse propósito, camundongos machos C57Bl6 (Wild Type; WT) serão tratados com solução de etanol por 12 semanas. A participação da IL-6 na polarização de linfócitos T naive para Th17 será avaliada utilizando camundongos nocautes para essa citocina (IL-6-/-; B6.129S6-Il6tm1Kopf). A participação da IL-17 na disfunção do PVAT será avaliada utilizando-se animais nocautes para o receptor IL-17RA (IL-17RA-/-; B6.Cg-Il17ratm2.2Koll/J). Serão realizadas avaliações funcionais (pressão arterial, reatividade vascular) e moleculares (citometria de fluxo, ELISA, PCR em tempo real, Western immunoblotting) utilizando o sangue, linfonodos mesentéricos, PVAT mesentérico e leito arterial mesentérico. (AU)