Caracterização do succinato como molécula sinalizadora no coração

• Processo: 24/07724-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2025
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2030
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Luiz Henrique Marchesi Bozi
• Beneficiário: Luiz Henrique Marchesi Bozi
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Metabolismo Coração Exercício físico Insuficiência cardíaca Tecido adiposo marrom Succinatos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Coração | exercício físico | Insuficiência Cardíaca | sinalização intercelular | succinato | tecido adiposo marrom | Metabolismo

Resumo

O coração é capaz de se adaptar a várias situações de estresse, incluindo alterações metabólicas e hemodinâmicas. Isso é possível devido a um processo de remodelamento estrutural e molecular que ocorre no coração. Inicialmente, essa resposta é adaptativa; porém, a sua ativação sustentada é deletéria e compromete a função cardíaca. Apesar dos sinais envolvidos na ativação dessa reposta serem pouco conhecidos, existe um grande interesse na sua identificação como um meio para explorar o seu potencial terapêutico. Recentemente verificamos que o succinato regula o remodelamento muscular esquelético através do receptor de succinato 1 (SUCNR1). O tipo de resposta mediada pelo succinato (adaptativa/maladaptativa) parece ser dependente da sua dinâmica de regulação. De fato, sua secreção transiente pelo músculo esquelético é benéfica e crítica para o aumento de força muscular em resposta ao exercício físico. Por outro lado, a elevação sustentada do succinato extracelular aumenta o risco de doenças cardiovasculares. Outro fator importante na ativação do SUCNR1 é a taxa de remoção do succinato extracelular. Nesse sentido, foi observado que a remoção do succinato extracelular pelo tecido adiposo marrom promove uma série de benefícios sistêmicos que estão associados a saúde cardiometabólica. Embora esses achados indiquem o succinato como um potencial regulador do remodelamento cardíaco, pouco se sabe sobre o papel da via de sinalização succinato-SUCNR1 no coração. Neste projeto, estudaremos in vivo: 1) se o aumento transiente do succinato extracelular em resposta ao exercício físico é benéfico e capaz de iniciar uma resposta adaptativa no coração; 2) se a elevação sustentada do succinato extracelular contribui para o remodelamento cardíaco patológico; e 3) se a captação e oxidação do succinato extracelular pelo tecido adiposo marrom é crítica para a manutenção da homeostase cardíaca. Além disso, determinaremos as populações de células cardíacas responsivas ao succinato extracelular, bem como o mecanismo molecular pelo qual a via de sinalização succinato-SUCNR1 regula a biologia do coração. (AU)