Resumo
A proteína engrailed 1 (EN1) pertence à classe de fatores de transcrição com domínio de ligação ao DNA (homeobox) e alterações em sua expressão levam a anormalidades em termos de desenvolvimento e ossificação do esterno, falanges e ossos do crânio. Considerando que En1 tem participação relevante na osteogênese, estabelecemos a hipótese de que essa proteína atua em mecanismos moleculares e celulares que impactam o crescimento esquelético, a regeneração óssea e a osseointegração de implantes de titânio (Ti). Trata-se de proposta original, uma vez que En1 ainda não foi explorada na regeneração óssea e no estabelecimento da interface osso-implante, especialmente com perda e ganho de função de En1 sintetizada por osteoblastos e osteócitos. Nesse contexto, o objetivo geral desse é estudo é investigar a participação de En1 na diferenciação de células ósseas, crescimento esquelético, regeneração óssea e osseointegração de implantes de Ti. O projeto é composto por quatro subprojetos que, no total, têm onze objetivos específicos, apresentados a seguir.Subprojeto 1: Caracterização da expressão e efeitos de En1 em células-tronco mesenquimais (MSCs) e na diferenciação de osteoblastos e osteócitos1.Caracterizar a expressão de En1 em MSCs e na diferenciação de osteoblastos e osteócitos.2.Investigar os efeitos do silenciamento e da superexpressão de En1 em MSCs e na diferenciação de osteoblastos e osteócitos.3.Investigar os mecanismos celulares, com foco em fator de crescimento de fibroblastos, Wnt, fator de crescimento transformante beta e regulação epigenética, envolvidos nos efeitos de En1 em MSCs e na diferenciação de osteoblastos e osteócitos.Subprojeto 2: Avaliação da participação de En1 expressa por osteoblastos e osteócitos no crescimento esquelético de camundongos4.Gerar duas linhagens de camundongos com deleção de En1 em osteoblastos e osteócitos.5.Avaliar os efeitos da deleção de En1 em osteoblastos e osteócitos sobre o crescimento esquelético de camundongos.Subprojeto 3: Avaliação da participação de En1 expressa por osteoblastos e osteócitos na regeneração óssea6.Avaliar a regeneração óssea em defeitos não-críticos de calvárias de camundongos com deleção de En1 em osteoblastos e osteócitos.7.Investigar os efeitos de MSCs injetadas em defeitos críticos de calvárias de camundongos com deleção de En1 em osteoblastos e osteócitos.8.Investigar os efeitos de MSCs com silenciamento e superexpressão de En1 injetadas em defeitos críticos de calvárias de camundongos.Subprojeto 4: Avaliação da participação de En1 expresso por osteoblastos e osteócitos na osseointegração de implantes de Ti9.Caracterizar a expressão de En1 na diferenciação de osteoblastos e osteócitos crescidos sobre Ti com nanotopografia.10.Investigar os efeitos do silenciamento e da superexpressão de En1 na diferenciação de osteoblastos e osteócitos crescidos sobre Ti com nanotopografia.11.Avaliar a osseointegração de implantes de Ti com nanotopografia em camundongos com deleção de En1 em osteoblastos e osteócitos.Os quatro subprojetos abordarão desde a caracterização da expressão de En1 por células ósseas até sua participação em processos de osteogênese, utilizando ferramentas avançadas de biologia molecular e celular e geração de modelos animais geneticamente modificados. Nesse cenário, vislumbramos contribuir para o entendimento dos mecanismos moleculares e celulares envolvidos nos efeitos de En1 sobre o tecido ósseo e o estabelecimento de novos tratamentos para promover a regeneração óssea e a osseointegração em sítios desafiadores, com aplicações nas áreas de Cirurgia Buco-Maxilo-Facial, Periodontia, Implantodontia e Ortopedia. (AU)
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