Investigação dos Mecanismos de Controle da Proliferação Celular em Trypanosoma cruzi e seu Impacto na Resistência ao Benznidazol

• Processo: 24/20554-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2028
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Simone Guedes Calderano
• Beneficiário: Simone Guedes Calderano
• Instituição Sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: André Gustavo Tempone Cardoso ; Carlos Renato Machado ; John Morrison Kelly ; Julia Pinheiro Chagas da Cunha ; Marcelo Santos da Silva ; Maria Carolina Quartim Barbosa Elias Sabbaga ; Rosangela Aparecida Wailemann Mansano
• Assunto(s): Benznidazol Ciclo celular Resistência Trypanosoma cruzi Biologia celular e molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: benznidazol | ciclo celular | Resistência | Trypanosoma cruzi | Biologia Celular e Molecular

Resumo

Trypanosoma cruzi é o agente causador da doença de Chagas, identificada em 1909 por Carlos Ribeiro Justiniano das Chagas e, até hoje, permanece um problema de saúde pública no Brasil. Classificada como uma doença negligenciada pela Organização Mundial da Saúde, seu tratamento é restrito a dois fármacos, benznidazol e nifurtimox, introduzidos na década de 1960. Esses medicamentos, porém, causam efeitos colaterais severos, muitas vezes levando à interrupção do tratamento pelo paciente. A diversidade genética entre cepas de T. cruzi (DTUs) e os diferentes níveis de sensibilidade aos fármacos entre elas são fatores que dificultam o desenvolvimento de novos tratamentos. Além disso, um fator crucial para a persistência da infecção por T. cruzi é a capacidade replicativa: as formas amastigotas podem entrar espontaneamente em quiescência, resistindo ao tratamento e mantendo-se infectantes após a finalização deste. O próprio tratamento com benznidazol também pode induzir resistência, afetando a taxa replicativa das formas amastigotas.Nesse contexto, torna-se essencial compreender os mecanismos que regulam a proliferação celular em T. cruzi. Enquanto os eventos de ciclo celular são bem estabelecidos em mamíferos e leveduras através da ação das ciclinas/CDKs (quinases dependentes de ciclina), pouco se sabe em tripanossomatídeos. CRKs (quinases relacionadas a Cdc2) são os genes homólogos das CDKs, e tripanossomatídeos também possuem ciclinas que ativam essas CRKs. Nosso grupo tem se dedicado ao estudo do controle do ciclo celular em T. cruzi, focando nas quinases CRK1 e CRK3, na ciclina 5 e na quinase inibidora de CRK, Wee1. Nossos dados indicam que, na transição de formas replicativas, epimastigotas, para não-replicativas, tripomastigotas metacíclicos, a expressão de CRK3, ciclina 5 e Wee1 diminui significativamente, enquanto CRK1 mantém-se expressa nas formas não-replicativas tripomastigotas (metacíclicas e sanguíneas). No entanto, ainda não sabemos se CRK1 mantém atividade quinase nessas formas e desempenha alguma função, ou se sua expressão é essencial para retomar a proliferação após a diferenciação em amastigotas.Assim, este projeto propõe explorar mais profundamente as proteínas de ciclo celular CRK1, CRK3 e Wee1, com o objetivo de estabelecer como a modulação de sua expressão afeta o ciclo celular e a resistência ao benznidazol em T. cruzi. Os dados gerados contribuirão para o entendimento da regulação da proliferação celular e abrirão caminho para novas estratégias de desenvolvimento de fármacos, já que a indução de dormência pode ser explorada na busca de fármacos capazes de superar este mecanismo de resistência celular. (AU)