Resumo
Os metabólitos do acido araquidônico (AA) são produzidos por diferentes células em resposta a diversos estímulos. O AA liberado pode ser metabolizado pelas enzimas cicloxigenases 1 e 2 (COX-1 e COX2) ou ainda por uma das várias lipoxigenases (LO), entre elas a 5-lipoxigenase (5-LO), originando prostaglandinas e leucotrienos respectivamente. As PGs induzem dor, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, febre e regulam a produção de citocinas e o processo inflamatório. Por outro lado, algumas citocinas podem regular a produção das PGs, o que aumenta a importância de se estudar a interrelação entre estes mediadores e as citocinas, que participam das respostas imunes inata e adquirida. Os leucotrienos induzem recrutamento de leucócitos, extravasamento de plasma, secreção de muco, relaxamento vascular, vasoconstrição e broncoconstrição em diferentes processos inflamatórios, infecciosos ou alérgicos. Além disso, os leucotrienos têm importante papel modulador na síntese e liberação de citocinas que participam das respostas imune inata e adquirida, da ativação celular e/ou produção de anticorpos. Também estes mediadores lipídicos modulam a fagocitose de microrganismos por células do sistema imune. Em trabalhos anteriores de mostramos que leucotrienos participam da eosinofilia sistêmica em resposta à infestação pelo Toxocara canis, mas que não modulam a expressão de algumas moléculas de adesão (trabalho em preparação); do recrutamento de leucócitos em resposta à inoculação intraperitoneal. de Histoplasma capsulatum (Br. J. Pharmacol., 1999); do recrutamento de leucócitos em resposta à inoculação de veneno da vespa Polybia paulista (trabalho em preparação). Dando continuidade à investigação sobre a participação dos leucotrienos em diferentes processos inflamatórios, estudamos a participação destes mediadores na infecção pulmonar induzida pelo H. capsulatum e obtivemos dados inéditos e extremamente relevantes. Observamos que a inibição da liberação de leucotrienos resulta em morte de 100% dos animais infectados com H. capsulatum e que este fato parece estar relacionado com a intensa reação inflamatória dos pulmões e com a proliferação acentuada do fungo. Ainda neste trabalho, demonstramos que os leucotrienos regularem a liberação de citocinas como IL-1, IL-6, KC e TNFcx e de algumas quimiocinas como MCP-1, RANTES, MIP-1_, MIP-2, IP-10 e MCP-1. Além disso, demonstramos que leucotrienos são essenciais para a liberação de citocinas da resposta imune, como IL-2, IL-12, IFNy, e também do óxido nítrico. (Manuscritos em preparação). Com o intuito de ampliarmos os estudos sobre papel imuno regulador dos metabólitos do AA, temos como objetivos neste projeto temático investigar a participação dos leucotrienos e/ou das prostaglandinas (I) na proteção induzida por um exoantígeno de H. capsulatum; (ÍI) na infecção pelo Strongyloides venezuelensis; (iii) na liberação de citocinas e produção de imunoglobulinas na toxocaríase; (iv) na infecção pelo Mycobacterium tuberculosis; (v) na tolerância oral. Estes estudos serão realizados empregando inibidores da síntese destes mediadores, como MK886 e Indometacina, e animais deficientes das enzimas responsáveis pela síntese de leucotrienos ou prostaglandinas (5LO-KO e COX¬KO). Devido aos efeitos restauradores e farmacológicos dos metabólitos do AA descritos por outros e por nós, temos também como objetivo investigar o uso dos mesmos como adjuvantes e imunomoduladores no tratamento de diferentes doenças infecciosas. Até o presente não existem na literatura relatos de experimentos onde os leucotrienos e prostaglandinas foram administrados in vivo, com estes objetivos Isto deve-se ao fato destes mediadores serem muito instáveis, além de insolúveis em água. Neste projeto temos também como objetivo o desenvolvimento de formulação com microesferas e nanopartículas, contendo leucotrienos e/ou prostaglandinas para serem administradas in vivo. Microesferas são partículas poliméricas constituídas de um sistema matricial no qual a substância a ser encapsulada está dissolvida ou dispersa. Estas preparações têm como vantagens o favorecimento da interação com células do sistema mononuclear fagocítico e a utilização de quantidade reduzida dos compostos. Além disso, dependendo do tamanho, estas partículas podem ser administradas por via parenteral ou por inalação, favorecendo seu uso in vivo. Esta é uma proposta inovadora que além de contribuir para o entendimento do papel imunomodulador destes mediadores nos processos infecciosos, poderá também contribuir para o desenvolvimento de tecnologia que permita o emprego de leucotrienos e protaglandinas para o tratamento das infecções e parasitoses. (AU)
Publicações científicas
(14)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PERES-BUZALAF, C.;
DE PAULA, L.;
FRANTZ, F. G.;
SOARES, E. M.;
MEDEIROS, A. I.;
PETERS-GOLDEN, M.;
SILVA, C. L.;
FACCIOLI, L. H.
Control of experimental pulmonary tuberculosis depends more on immunostimulatory leukotrienes than on the absence of immunosuppressive prostaglandins.
PROSTAGLANDINS LEUKOTRIENES AND ESSENTIAL FATTY ACIDS,
v. 85,
n. 2,
p. 75-81,
AUG 2011.
Citações Web of Science: 18.
MACHADO, ELEUZA RODRIGUES;
UETA, MARLENE TIDUKO;
LOURENCO, ELAINE VICENTE;
ANIBAL, FERNANDA DE FREITAS;
GARCIA DA SILVA, ERICA VITALINO;
ROQUE-BARREIRA, MARIA CRISTINA;
COSTA-CRUZ, JULIA MARIA;
FACCIOLI, LUCIA HELENA.
Infectivity of Strongyloides venezuelensis is influenced by variations in temperature and time of culture.
Experimental Parasitology,
v. 127,
n. 1,
p. 72-79,
2011.
Citações Web of Science: 0.
DOS SANTOS, DAIANE F.;
NICOLETE, ROBERTO;
DE SOUZA, PATRICIA R. M.;
BITENCOURT, CLAUDIA DA S.;
DOS SANTOS JUNIOR, RUBENS R.;
BONATO, VANIA L. D.;
SILVA, CELIO L.;
FACCIOLI, LUCIA H.
Characterization and in vitro activities of cell-free antigens from Histoplasma capsulatum-loaded biodegradable microspheres.
European Journal of Pharmaceutical Sciences,
v. 38,
n. 5,
p. 548-555,
DEC 8 2009.
Citações Web of Science: 8.
ROCHA, R. A. S. S.;
SILVA, R. A. B.;
ASSED, S.;
MEDEIROS, A. I.;
FACCIOLI, L. H.;
PECORA, J. D.;
NELSON-FILHO, P.
Nitric oxide detection in cell culture exposed to LPS after Er:YAG laser irradiation.
International Endodontic Journal,
v. 42,
n. 11,
p. 992-996,
NOV 2009.
Citações Web of Science: 6.
MACHADO, ELEUZA R.;
CARLOS, DANIELA;
LOURENCO, ELAINE V.;
SORGI, CARLOS A.;
SILVA, ERIKA V.;
RAMOS, SIMONE G.;
UETA, MARLENE T.;
ARONOFF, DAVID M.;
FACCIOLI, LUCIA H.
Counterregulation of Th2 immunity by interleukin 12 reduces host defenses against Strongyloides venezuelensis infection.
Microbes and Infection,
v. 11,
n. 5,
p. 571-578,
APR 2009.
Citações Web of Science: 17.
SORGI, CARLOS ARTERIO;
SECATTO, ADRIANA;
FONTANARI, CAROLINE;
TURATO, WALTER MIGUEL;
BELANGER, CAROLINE;
DE MEDEIROS, ALEXANDRA IVO;
KASHIMA, SIMONE;
MARLEAU, SYLVIE;
COVAS, DIMAS TADEU;
BOZZA, PATRICIA TORRES;
FACCIOLI, LUCIA HELENA.
Histoplasma capsulatum Cell Wall beta-Glucan Induces Lipid Body Formation through CD18, TLR2, and Dectin-1 Receptors: Correlation with Leukotriene B-4 Generation and Role in HIV-1 Infection.
JOURNAL OF IMMUNOLOGY,
v. 182,
n. 7,
p. 4025-4035,
Apr. 2009.
Citações Web of Science: 37.
MEDEIROS, ALEXANDRA I.;
SA-NUNES, ANDERSON;
TURATO, WALTER M.;
SECATTO, ADRIANA;
FRANTZ, FABIANI G.;
SORGI, CARLOS A.;
SEREZANI, CARLOS H.;
DEEPE, JR., GEORGE S.;
FACCIOLI, LUCIA H.
Leukotrienes Are Potent Adjuvant during Fungal Infection: Effects on Memory T Cells.
JOURNAL OF IMMUNOLOGY,
v. 181,
n. 12,
p. 8544-8551,
Dec. 2008.
Citações Web of Science: 34.
NICOLETE, ROBERTO;
LIMA, KARLA DE MELO;
JUNIOR, JOSE M. R.;
JOSE, PETER J.;
SANZ, MARIA-JESUS;
FACCIOLI, LUCIA HELENA.
Prostaglandin E-2-loaded microspheres as strategy to inhibit phagocytosis and modulate inflammatory mediators release.
EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS,
v. 70,
n. 3,
p. 784-790,
NOV 2008.
Citações Web of Science: 7.
ANIBAL, F. F.;
ROGERIO, A. P.;
MALHEIRO, A.;
MACHADO, E. R.;
MARTINS-FILHO, O. A.;
ANDRADE, M. C.;
SOARES, E. G.;
MEDEIROS, A. I.;
FACCIOLI, L. H.
Impact of MK886 on eosinophil counts and phenotypic features in toxocariasis.
Scandinavian Journal of Immunology,
v. 65,
n. 4,
p. 344-352,
Apr. 2007.
PERES, CAMILA M.;
PAULA, LÚCIA DE;
MEDEIROS, ALEXANDRA I.;
SORGI, CARLOS A.;
SOARES, EDSON G.;
CARLOS, DANIELA;
PETERS-GOLDEN, MARC;
SILVA, CÉLIO L.;
FACCIOLI, LÚCIA H.
Inhibition of leukotriene biosynthesis abrogates the host control of Mycobacterium tuberculosis.
Microbes and Infection,
v. 9,
n. 4,
p. 483-489,
Apr. 2007.
MACHADO, ELEUZA R.;
UETA, MARLENE T.;
LOURENÇO, ELAINE V.;
ANIBAL, FERNANDA F.;
SORGI, CARLOS ARTÉRIO;
SOARES, EDSON G.;
ROQUE-BARREIRA, MARIA C.;
MEDEIROS, ALEXANDRA I.;
FACCIOLI, LÚCIA H.
Leukotrienes play a role in the control of parasite burden in murine strongyloidiasis.
JOURNAL OF IMMUNOLOGY,
v. 175,
n. 6,
p. 3892-3899,
Sept. 2005.