Modulação das respostas imunes inata e adquirida por leucotrienos e prostaglandinas

• Processo: 02/12856-2
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de novembro de 2003 - 31 de outubro de 2009
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Convênio/Acordo: CNRS
• Pesquisador responsável: Lúcia Helena Faccioli
• Beneficiário: Lúcia Helena Faccioli
• Pesq. responsável no exterior: Bernhard Ryffel
• Instituição no exterior: Institut de Transgénose Orléans-Villejuif, França
• Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Auxílios(s) vinculado(s): 09/07192-7 - 11th International Conference Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases, AR.EXT
• Bolsa(s) vinculada(s): 10/11239-6 - Efeitos in vitro e in vivo de Leucotrieno B4 exógeno na infecção experimental por Mycobacterium tuberculosis, BP.PD; 07/08469-7 - Efeitos in vitro e in vivo de Leucotrieno B4 exógeno na infecção experimental por Mycobacterium tuberculosis, BP.PD; 08/01898-2 - Atividades in vitro de microesferas biodegradáveis contendo leucotrieno B4 e/ou antígenos livres de células de Histoplasma capsulatum sobre macrófagos, BP.MS; + mais bolsas vinculadas 08/01543-0 - Leucotrieno na suscetibilidade e resistência à infecção por Histoplasma capsulatum., BP.DR; 07/08653-2 - Papel de Leucotrienos na Infecção por HTLV-1, BP.DR; 03/13079-2 - Avaliacao do envolvimento da fosfolipase c como fator de virulencia do mycobacterium tuberculosis., BP.DR; 03/12885-5 - Avaliacao do papel de mastocitos na resposta imune na tuberculose experimental murina., BP.DR; 03/05469-5 - Papel dos glicocorticoides nos mecanismos de evasao do strongyloides venezuelensis., BP.MS - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Leucotrienos Citocinas Doenças transmissíveis Prostaglandinas
• Publicação FAPESP: https://www.fapesp.br/tematicos/saude_faccioli.pdf

Resumo

Os metabólitos do acido araquidônico (AA) são produzidos por diferentes células em resposta a diversos estímulos. O AA liberado pode ser metabolizado pelas enzimas cicloxigenases 1 e 2 (COX-1 e COX2) ou ainda por uma das várias lipoxigenases (LO), entre elas a 5-lipoxigenase (5-LO), originando prostaglandinas e leucotrienos respectivamente. As PGs induzem dor, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, febre e regulam a produção de citocinas e o processo inflamatório. Por outro lado, algumas citocinas podem regular a produção das PGs, o que aumenta a importância de se estudar a interrelação entre estes mediadores e as citocinas, que participam das respostas imunes inata e adquirida. Os leucotrienos induzem recrutamento de leucócitos, extravasamento de plasma, secreção de muco, relaxamento vascular, vasoconstrição e broncoconstrição em diferentes processos inflamatórios, infecciosos ou alérgicos. Além disso, os leucotrienos têm importante papel modulador na síntese e liberação de citocinas que participam das respostas imune inata e adquirida, da ativação celular e/ou produção de anticorpos. Também estes mediadores lipídicos modulam a fagocitose de microrganismos por células do sistema imune. Em trabalhos anteriores de mostramos que leucotrienos participam da eosinofilia sistêmica em resposta à infestação pelo Toxocara canis, mas que não modulam a expressão de algumas moléculas de adesão (trabalho em preparação); do recrutamento de leucócitos em resposta à inoculação intraperitoneal. de Histoplasma capsulatum (Br. J. Pharmacol., 1999); do recrutamento de leucócitos em resposta à inoculação de veneno da vespa Polybia paulista (trabalho em preparação). Dando continuidade à investigação sobre a participação dos leucotrienos em diferentes processos inflamatórios, estudamos a participação destes mediadores na infecção pulmonar induzida pelo H. capsulatum e obtivemos dados inéditos e extremamente relevantes. Observamos que a inibição da liberação de leucotrienos resulta em morte de 100% dos animais infectados com H. capsulatum e que este fato parece estar relacionado com a intensa reação inflamatória dos pulmões e com a proliferação acentuada do fungo. Ainda neste trabalho, demonstramos que os leucotrienos regularem a liberação de citocinas como IL-1, IL-6, KC e TNFcx e de algumas quimiocinas como MCP-1, RANTES, MIP-1_, MIP-2, IP-10 e MCP-1. Além disso, demonstramos que leucotrienos são essenciais para a liberação de citocinas da resposta imune, como IL-2, IL-12, IFNy, e também do óxido nítrico. (Manuscritos em preparação). Com o intuito de ampliarmos os estudos sobre papel imuno regulador dos metabólitos do AA, temos como objetivos neste projeto temático investigar a participação dos leucotrienos e/ou das prostaglandinas (I) na proteção induzida por um exoantígeno de H. capsulatum; (ÍI) na infecção pelo Strongyloides venezuelensis; (iii) na liberação de citocinas e produção de imunoglobulinas na toxocaríase; (iv) na infecção pelo Mycobacterium tuberculosis; (v) na tolerância oral. Estes estudos serão realizados empregando inibidores da síntese destes mediadores, como MK886 e Indometacina, e animais deficientes das enzimas responsáveis pela síntese de leucotrienos ou prostaglandinas (5LO-KO e COX¬KO). Devido aos efeitos restauradores e farmacológicos dos metabólitos do AA descritos por outros e por nós, temos também como objetivo investigar o uso dos mesmos como adjuvantes e imunomoduladores no tratamento de diferentes doenças infecciosas. Até o presente não existem na literatura relatos de experimentos onde os leucotrienos e prostaglandinas foram administrados in vivo, com estes objetivos Isto deve-se ao fato destes mediadores serem muito instáveis, além de insolúveis em água. Neste projeto temos também como objetivo o desenvolvimento de formulação com microesferas e nanopartículas, contendo leucotrienos e/ou prostaglandinas para serem administradas in vivo. Microesferas são partículas poliméricas constituídas de um sistema matricial no qual a substância a ser encapsulada está dissolvida ou dispersa. Estas preparações têm como vantagens o favorecimento da interação com células do sistema mononuclear fagocítico e a utilização de quantidade reduzida dos compostos. Além disso, dependendo do tamanho, estas partículas podem ser administradas por via parenteral ou por inalação, favorecendo seu uso in vivo. Esta é uma proposta inovadora que além de contribuir para o entendimento do papel imunomodulador destes mediadores nos processos infecciosos, poderá também contribuir para o desenvolvimento de tecnologia que permita o emprego de leucotrienos e protaglandinas para o tratamento das infecções e parasitoses. (AU)

Publicações científicas

(13)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SORGI, CARLOS ARTERIO; SECATTO, ADRIANA; FONTANARI, CAROLINE; TURATO, WALTER MIGUEL; BELANGER, CAROLINE; DE MEDEIROS, ALEXANDRA IVO; KASHIMA, SIMONE; MARLEAU, SYLVIE; COVAS, DIMAS TADEU; BOZZA, PATRICIA TORRES; et al. Histoplasma capsulatum Cell Wall beta-Glucan Induces Lipid Body Formation through CD18, TLR2, and Dectin-1 Receptors: Correlation with Leukotriene B-4 Generation and Role in HIV-1 Infection. JOURNAL OF IMMUNOLOGY, v. 182, n. 7, p. 4025-4035, Apr. 2009. (02/12856-2)

DOS SANTOS, DAIANE F.; NICOLETE, ROBERTO; DE SOUZA, PATRICIA R. M.; BITENCOURT, CLAUDIA DA S.; DOS SANTOS JUNIOR, RUBENS R.; BONATO, VANIA L. D.; SILVA, CELIO L.; FACCIOLI, LUCIA H.. Characterization and in vitro activities of cell-free antigens from Histoplasma capsulatum-loaded biodegradable microspheres. European Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 38, n. 5, p. 548-555, DEC 8 2009. (08/01898-2, 02/12856-2)

ROCHA, R. A. S. S.; SILVA, R. A. B.; ASSED, S.; MEDEIROS, A. I.; FACCIOLI, L. H.; PECORA, J. D.; NELSON-FILHO, P.. Nitric oxide detection in cell culture exposed to LPS after Er:YAG laser irradiation. International Endodontic Journal, v. 42, n. 11, p. 992-996, NOV 2009. (02/12856-2)

PERES-BUZALAF, C.; DE PAULA, L.; FRANTZ, F. G.; SOARES, E. M.; MEDEIROS, A. I.; PETERS-GOLDEN, M.; SILVA, C. L.; FACCIOLI, L. H.. Control of experimental pulmonary tuberculosis depends more on immunostimulatory leukotrienes than on the absence of immunosuppressive prostaglandins. PROSTAGLANDINS LEUKOTRIENES AND ESSENTIAL FATTY ACIDS, v. 85, n. 2, p. 75-81, AUG 2011. (01/12400-6, 00/09663-2, 02/12856-2)

PERES, CAMILA M.; PAULA, LÚCIA DE; MEDEIROS, ALEXANDRA I.; SORGI, CARLOS A.; SOARES, EDSON G.; CARLOS, DANIELA; PETERS-GOLDEN, MARC; SILVA, CÉLIO L.; FACCIOLI, LÚCIA H.. Inhibition of leukotriene biosynthesis abrogates the host control of Mycobacterium tuberculosis. Microbes and Infection, v. 9, n. 4, p. 483-489, Apr. 2007. (01/12400-6, 00/09663-2, 02/12856-2)

BITENCOURT, CLAUDIA DA SILVA; DA SILVA, LETICIA BUENO; TARTARI PEREIRA, PRISCILLA APARECIDA; GELFUSO, GUILHERME MARTINS; FACCIOLI, LUCIA HELENA. Microspheres prepared with different co-polymers of poly(lactic-glycolic acid) (PLGA) or with chitosan cause distinct effects on macrophages. COLLOIDS AND SURFACES B-BIOINTERFACES, v. 136, p. 678-686, DEC 1 2015. (07/04741-4, 05/54855-0, 09/07169-5, 02/12856-2)

NICOLETE, ROBERTO; LIMA, KARLA DE MELO; JUNIOR, JOSE M. R.; JOSE, PETER J.; SANZ, MARIA-JESUS; FACCIOLI, LUCIA HELENA. Prostaglandin E-2-loaded microspheres as strategy to inhibit phagocytosis and modulate inflammatory mediators release. EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS, v. 70, n. 3, p. 784-790, NOV 2008. (05/00110-4, 02/12856-2)

MACHADO, ELEUZA R.; CARLOS, DANIELA; LOURENCO, ELAINE V.; SORGI, CARLOS A.; SILVA, ERIKA V.; RAMOS, SIMONE G.; UETA, MARLENE T.; ARONOFF, DAVID M.; FACCIOLI, LUCIA H.. Counterregulation of Th2 immunity by interleukin 12 reduces host defenses against Strongyloides venezuelensis infection. Microbes and Infection, v. 11, n. 5, p. 571-578, APR 2009. (02/12856-2)

ANIBAL, F. F.; ROGERIO, A. P.; MALHEIRO, A.; MACHADO, E. R.; MARTINS-FILHO, O. A.; ANDRADE, M. C.; SOARES, E. G.; MEDEIROS, A. I.; FACCIOLI, L. H.. Impact of MK886 on eosinophil counts and phenotypic features in toxocariasis. Scandinavian Journal of Immunology, v. 65, n. 4, p. 344-352, Apr. 2007. (02/12856-2)

MACHADO, ELEUZA R.; UETA, MARLENE T.; LOURENÇO, ELAINE V.; ANIBAL, FERNANDA F.; SORGI, CARLOS ARTÉRIO; SOARES, EDSON G.; ROQUE-BARREIRA, MARIA C.; MEDEIROS, ALEXANDRA I.; FACCIOLI, LÚCIA H.. Leukotrienes play a role in the control of parasite burden in murine strongyloidiasis. JOURNAL OF IMMUNOLOGY, v. 175, n. 6, p. 3892-3899, Sept. 2005. (02/12856-2)

NICOLETE‚ R.; RIUS‚ C.; PIQUERAS‚ L.; JOSE‚ P.J.; SORGI‚ C.A.; SOARES‚ E.G.; SANZ‚ M.J.; FACCIOLI‚ L.H.. Leukotriene B4-loaded microspheres: a new therapeutic strategy to modulate cell activation. BMC IMMUNOLOGY, v. 9, n. 1, p. 36, 2008. (02/12856-2, 05/00110-4)

MACHADO, ELEUZA RODRIGUES; UETA, MARLENE TIDUKO; LOURENCO, ELAINE VICENTE; ANIBAL, FERNANDA DE FREITAS; GARCIA DA SILVA, ERICA VITALINO; ROQUE-BARREIRA, MARIA CRISTINA; COSTA-CRUZ, JULIA MARIA; FACCIOLI, LUCIA HELENA. Infectivity of Strongyloides venezuelensis is influenced by variations in temperature and time of culture. Experimental Parasitology, v. 127, n. 1, p. 72-79, 2011. (02/12856-2)

MEDEIROS, ALEXANDRA I.; SA-NUNES, ANDERSON; TURATO, WALTER M.; SECATTO, ADRIANA; FRANTZ, FABIANI G.; SORGI, CARLOS A.; SEREZANI, CARLOS H.; DEEPE, JR., GEORGE S.; FACCIOLI, LUCIA H.. Leukotrienes Are Potent Adjuvant during Fungal Infection: Effects on Memory T Cells. JOURNAL OF IMMUNOLOGY, v. 181, n. 12, p. 8544-8551, Dec. 2008. (02/07849-7, 02/12856-2)