Vias divergentes e convergentes relacionadas à sinalização de mTOR no câncer: do controle do metabolismo celular a oportunidades terapêuticas

• Processo: 24/03454-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2031
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Nutrição - Bioquímica da Nutrição
• Pesquisador responsável: Fernando Moreira Simabuco
• Beneficiário: Fernando Moreira Simabuco
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alexander Birbrair ; Ana Paula Lepique ; Augusto Ducati Luchessi ; Camila Nascimento Mantelli ; Carlos Frederico Martins Menck ; Clarissa Ribeiro Reily Rocha ; Hugo Pequeno Monteiro ; Mariana Moysés Oliveira ; Marilia Cerqueira Leite Seelaender ; Rodrigo Esaki Tamura ; Roger Chammas ; Thales Papagiannakopoulos
• Assunto(s): Estresse oxidativo Metabolismo de aminoácidos Microambiente tumoral Serina-treonina quinases TOR Quimiorresistência Biologia molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Estresse oxidativo | metabolismo de aminoácidos | Metabolismo do Câncer | microambiente tumoral | mtor | Quimioresistência | Biologia molecular

Resumo

A conservada via de sinalização da mTOR atua como um controlador central de processos metabólicos na célula, recebendo diferentes sinais derivados de nutrientes e sinalizando para diversos desfechos moleculares, como o controle da síntese protéica. A desregulação desta via está associada a diversas disfunções, incluindo obesidade, doenças neurodegenerativas, condições imunológicas e infecciosas e, principalmente, diferentes tipos de câncer. Nos últimos anos, estudamos a via mTOR e sua relação com diferentes vias, incluindo fatores de transcrição, agentes de estresse oxidativo e a maquinaria de reparo de DNA. Neste projeto, pretendemos explorar extensivamente resultados adicionais na regulação da via da mTOR e de outras vias de sinalização que podem ter impacto no controle de diferentes processos metabólicos celulares e consequências para a progressão do câncer, in vitro e in vivo. Primeiro, exploraremos a relação entre as vias mTOR e STAT3 e seu impacto no microambiente tumoral e na produção de exossomos, que são importantes para a comunicação e transporte célula-célula, relacionando com a caquexia associada ao câncer de pulmão. Em seguir, o papel das vias de mTOR e NRF2 no controle do estresse oxidativo e à autofagia e à morte celular não apoptótica como a ferroptose será investigado no câncer de pulmão. Em outro subprojeto será investigada a relação entre mTOR, reparo de DNA e resposta a quimioterápicos em câncer de mama, que tem sido explorada nos últimos anos pelo nosso grupo no que diz respeito à regulação da família de PARPs. O papel do metabolismo da arginina será analisado sistemicamente em câncer colorretal, incluindo o metabolismo do óxido nítrico (NO) e de poliaminas na lista de processos regulados pelo mTOR. Por fim, será explorada a ideia de que os tumores se beneficiam de mudanças no microambiente intrinsecamente associadas ao envelhecimento, incluindo a inervação. Oportunidades terapêuticas baseadas em técnicas recentes de biologia molecular, como vetores adenovirais, serão utilizadas neste projeto. Portanto, este projeto deverá trazer novos entendimentos dos processos moleculares regulados por mTOR, bem como novas direções para a pesquisa terapêutica pré-clínica do câncer. (AU)