Elucidação das heterogeneidades celulares na cardiopatia chagásica é necessária para decodificar os mecanismos patogênicos

• Processo: 25/05361-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2030
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Edecio Cunha Neto
• Beneficiário: Edecio Cunha Neto
• Pesquisador Responsável no exterior: Christophe Chevillard
• Instituição Parceira no exterior: Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) , França
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: João Paulo Silva Nunes ; Jorge Elias Kalil Filho ; Leo Kei Iwai ; Rafael Ribeiro Almeida
• Assunto(s): Imunologia celular Imunologia molecular Cardiomiopatia chagásica Doença de Chagas Interferon gama Função mitocondrial Análise de sequência de RNA Heterogeneidade genética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cardiopatia chagásica crônica | Disfunção mitocondrial | Doença de Chagas | Interferon-gama | mutação mitocondrial | sequenciamento de RNA de núcleo único | Imunologia Celular e molecular

Resumo

A doença de Chagas (DC) é uma doença negligenciada causada pela infecção crônica pelo protozoário Trypanosoma cruzi, endêmica na América Latina, com um número significativo de pacientes vivendo na Europa e nos EUA. Até 30% dos pacientes infectados desenvolvem Cardiomiopatia Chagásica Crônica (CCC), com prognóstico desfavorável. Uma miocardite rica em células T produtoras de interferon (IFN)-gama desempenha um papel patogênico na CCC; no entanto, o papel de outros tipos de células inflamatórias é pouco compreendido. Nossa abordagem prévia de biologia de sistemas "multi-ômicas", incluindo análises proteômicas e transcriptômicas em tecido cardíaco de CCC, revelou uma assinatura transcricional de IFN-gama, com metabolismo energético mitocondrial reduzido. Essa observação foi reproduzida após o tratamento da linhagem celular de cardiomiócitos AC16 com IFN-gama/TNF-alfa, indicando que as citocinas podem induzir a disfunção mitocondrial e a depleção de ATP em corações com CCC. No entanto, a modulação negativa da expressão de genes/proteínas de miócitos poderia ser simplesmente devida à representação reduzida de tecido cardíaco que foi substituído por células inflamatórias. Para determinar se as alterações metabólicas estão realmente ocorrendo em cardiomiócitos de CCC, bem como a natureza, função e interações com outros tipos de células estromais/inflamatórias, utilizaremos sequenciamento de núcleo único (sn) (snRNA-seq e snATAC-seq) e transcriptômica espacial, com validação funcional em cultura de células; o sequenciamento dos repertórios de receptores de células T e células B fornecerá informações sobre a clonalidade. Também realizaremos análise metabolômica de tecido cardíaco, combinando com nossos resultados ômicos anteriores. Variantes genéticas mitocondriais patogênicas segregaram com CCC em famílias com múltiplos casos de DC. Estudaremos o efeito das variantes na suscetibilidade à redução na bioenergética mitocondrial induzida por citocinas em linhagens celulares relevantes, usando Análise Metabólica Celular em Tempo Real. Essas abordagens revelarão alterações no metabolismo e função celular, elucidando os mecanismos da doença e auxiliando na identificação de alvos terapêuticos para doenças cardíacas inflamatórias. (AU)