Identificação de novas terapias dirigidas ao hospedeiro no combate às bactérias intracelulares através da triagem de compostos naturais por microscopia de alto rendimento

• Processo: 25/08144-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2029
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia - Microbiologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Caio Haddad Franco
• Beneficiário: Caio Haddad Franco
• Instituição Sede: Institut Pasteur de São Paulo (IPSP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: Ana Sofia Bregieiro Eulalio ; Carolina Borsoi Moraes ; Laura Maria Alcântara ; Lucio Holanda Gondim de Freitas Junior ; Regildo Márcio Gonçalves da Silva ; Sergio Schenkman
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/26467-0 - Identificação de novas terapias dirigidas ao hospedeiro no combate às bactérias intracelulares através da triagem de compostos naturais por microscopia de alto rendimento, BP.JP
• Assunto(s): Desenvolvimento de fármacos Descoberta de drogas Produtos naturais Staphylococcus aureus Microscopia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cell Painting | High content analysis | High-Throughput Screening | Host-directed therapeutics | Natural Products | Staphylococcus aureus | Desenvolvimento de Fármacos

Resumo

Infecções causadas por Staphylococcus aureus são a principal causa de morte por patógenos bacterianos, sendo responsável por mais de 1 milhão de óbitos anuais. A situação se agrava com a emergência de cepas resistentes a antibióticos, como o S. aureus resistente à meticilina (MRSA), segunda maior causa de morte por resistência antimicrobiana. Este patógeno intracelular facultativo é capaz de invadir e replicar em fagócitos profissionais e não profissionais, adotando comportamentos distintos conforme a célula hospedeira e o isolado bacteriano. O ambiente intracelular protege as bactérias da resposta imune e da ação dos antibióticos, contribuindo para infecções persistentes e recorrentes. Mesmo sob tratamento, muitos antibióticos não penetram ou se acumulam nas células hospedeiras, levando à eliminação ineficaz das bactérias e contribuindo para a resistência a antimicrobianos.A terapia direcionada ao hospedeiro (HDT) surge como uma alternativa promissora, dada as limitações da terapia convencional. Em vez de atuar diretamente sobre o patógeno, a HDT modula vias celulares essenciais à sobrevivência bacteriana; apesar de seu sucesso frente a outras infecções, a estratégia foi pouco explorada contra S. aureus. Compostos naturais são fontes valiosas de moléculas bioativas com alto potencial para HDT, devido à diversidade estrutural e química, propriedades polifarmacológicas e histórico evolutivo de interação com alvos biológicos. A biodiversidade brasileira, a maior do mundo, amplia significativamente esse potencial, oferecendo compostos inéditos com mecanismos de ação ainda desconhecidos.O projeto MICRONATIB propõe uma abordagem inovadora para descoberta de HDT, através do screening de produtos naturais da biodiversidade brasileira, visando modular vias celulares cruciais à sobrevivência intracelular de S. aureus. O projeto é composto por cinco etapas: i) implementação da plataforma fenotípica para teste de compostos contra S. aureus intracelular; ii) triagem de 2.000 produtos naturais, avaliando sua atividade contra bactérias intracelulares e planctônicas; iii) caracterização dos compostos selecionados em diferentes células hospedeiras, contra isolados clínicos e combinados com antibióticos; iv) aplicação da tecnologia de Cell Painting para elucidar mecanismos de ação dos candidatos por similaridade de perfis fenotípicos com compostos referência, seguida de validação molecular; v) avaliação in vivo do candidato mais promissor em modelo murino de sepse estafilocócica.O Jovem Pesquisador e os Pesquisadores Associados (PAs) possuem uma sólida experiência multidisciplinar em descoberta de fármacos, infecção bacteriana, testes de produtos naturais, modelo animal, desenvolvimento de ensaios de alto rendimento/alto conteúdo e de deconvolução de alvos, que serão cruciais para o desenvolvimento deste projeto. A equipe contará também com pós-doutorando, mestrando, doutorando e bolsista técnico. Alguns recursos essenciais estão disponíveis na instituição sede, ou serão disponibilzados pelos PAs, incluindo biblioteca de compostos, isolados clínicos, infraestrutura de imageamento e triagem. Equipamentos adicionais serão adquiridos, ampliando a capacidade institucional. Testes preliminares conduzidos pelo JP demonstram a exiquibilidade da plataforma, e reforçam a viabilidade técnica e científica da proposta. Ao final do projeto espera-se: a identificação de compostos com novos mecanismos, a caracterização de produtos naturais nativos, e interações hospedeiro-S.aureus inéditas. Devido à natureza multidisciplinar do processo de descoberta de fármacos, MICRONATIB servirá com base para futuros trabalhos e colaborações em áreas como química medicinal e produtos naturais, com potencial de gerar produtos patenteáveis. Os resultados apoiarão o desenvolvimento de terapias antimicrobianas inovadoras, especialmente contra cepas resistentes, consolidando uma nova linha de pesquisa competitiva na Instituição Sede. (AU)