Plataforma de triagem de medicamentos por modelagem molecular (MMDSP): um modelo de insights pré-clínicos e moleculares para o desenvolvimento de um novo medicamento antilipidêmico direcionado ao PCSK9

• Processo: 23/15933-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2030
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Glaucio Monteiro Ferreira
• Beneficiário: Glaucio Monteiro Ferreira
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: Alcindo Aparecido dos Santos ; Mario Hiroyuki Hirata
• Assunto(s): Desenvolvimento de fármacos Simulação de dinâmica molecular Diamantes CVD Pró-proteína convertase 9 Hipolipemiantes
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Chrd | Cvd | molecular dynamics | Pcsk9 | Prodomain | Drug design, Drug Discovery

Resumo

A principal causa da redução na adesão ao tratamento da hipercolesterolemia está relacionada a um efeito colateral das estatinas, que causa dor muscular. Consequentemente, a eficácia do tratamento com estatinas é comprometida. A associação de estatina com ezetimiba, reduzindo a quantidade de estatina, é outra alternativa farmacológica para tratar essa doença. Recentemente, com a descrição de outro mecanismo de hipercolesterolemia com ganho de função do PCSK9, responsável por controlar a reciclagem do LDLr nas células, pode ser um mecanismo importante para aumentar o colesterol no plasma. Além disso, as variantes no gene Apo B podem ser responsáveis pela hipercolesterolemia. A inibição da atividade da enzima PCSK9 causa uma diminuição na concentração de colesterol no plasma. Esse processo é eficaz usando anticorpos monoclonais contra essa proteína, como mostrado em muitas pesquisas. No entanto, o custo efetivo desse tratamento é muito alto e não é útil para um grande número de pacientes e para o Sistema Único de Saúde (SUS) brasileiro. Esta proposta de pesquisa tem como objetivo tentar identificar potenciais candidatos a medicamentos por meio de Triagem Virtual Baseada em Estrutura (SBVS), selecionando compostos com baixa citotoxicidade e alta potência para inibir o PCSK9. Compostos previamente selecionados usando SBVS foram avaliados quanto à eficácia usando um método imunoquímico. Além disso, foi realizado um Ensaio de Mudança Térmica (TSA) usando o SYPRO Orange® como fluoróforo para calcular os dados de temperatura de fusão (Tm). Resultados anteriores mostraram, por triagem virtual, dois ligantes altamente ativos, a saber, LBMAD10 e LBMAD13, que tiveram inibição potente do PCSK9 com valores de IC50 de 32,5 nM e 31,7 nM, respectivamente. Simulações de dinâmica molecular demonstraram interações fortes entre esses ligantes e o PCSK9, confirmando seu potencial efetivo como inibidores. Nosso estudo mostrou especificamente a interação do LBMAD10 com Asp367, enquanto o LBMAD13 interagiu com Trp156 na região da P'Hélice do PCSK9, impactando um poço de carga negativa e baixo reconhecimento do receptor LDL, respectivamente. A Análise de Componentes Principais (PCA) apoiou ainda mais os efeitos inibitórios dos compostos sobre o PCSK9. Para confirmar o benefício potencial desses compostos, propomos uma avaliação em estudos in vitro e pré-clínicos usando ferramentas ÔMICAS para descobrir a influência metabólica dessa atividade na segurança. Estudos de genotoxicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, neurotoxicidade, cardiotoxicidade e alteração nas funções pulmonares e imunológicas serão realizados. Em conclusão, este estudo avaliará a eficácia e aplicabilidade de 10 compostos, com base nos resultados anteriores dos compostos mais ativos, LBMAD10 e LBMAD13. Esses resultados destacam o potencial desse processo para ser útil e minimizar o consumo de tempo, justificando uma avaliação mais aprofundada em testes pré-clínicos. (AU)