Terapia multialvo na doença renal diabética e na injúria renal aguda: células-tronco mesenquimais, klotho, empagliflozina e semaglutida

• Processo: 24/08725-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2029
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Érika Bevilaqua Rangel
• Beneficiário: Érika Bevilaqua Rangel
• Instituição Sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: Joshua M Hare ; LUCIANA CINTRA ; Samirah Abreu Gomes
• Assunto(s): Empagliflozina Proteína Klotho Obesidade Terapia baseada em transplante de células e tecidos Nefrologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: doença renal diabética | empagliflozina | Klotho | obesidade | Semaglutida | terapia celular | Nefrologia

Resumo

A doença renal diabética (DRD) é a principal causa de doença renal crônica no mundo. Está associada a altas taxas de morbimortalidade, em particular às complicações micro- e macroangiopáticas. Neste cenário, ocorre impacto na qualidade de vida e sobrecarga no sistema de saúde. Além das abordagens não-farmacológicas previamente estabelecidas, vários pilares terapêuticos têm sido propostos como estratégias para retardar a progressão da DRD. Dentre estes pilares, destacam-se o bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o uso dos bloqueadores do co-transporte sódio-glicose-2 (iSGLT2) e agonistas do glucagon like-peptide-1 (GLP-1). No entanto, como várias vias metabólicas, hemodinâmicas e inflamatórias estão implicadas na fisiopatologia subjacente da DRD, ressaltamos a necessidade do avanço das terapias multialvo para interromper a progressão da doença. Desta forma, a sobrecarga glicêmica leva à desregulação de diversas vias metabólicas (vias dos poliois, da hexosamina, dos AGES e da proteína quinase C), culminado no estresse oxidativo, na disfunção mitocondrial e morte celular, além de inflamação, senescência e fibrose. O projeto atual intenciona investigar o uso de duas abordagens terapêuticas farmacológicas (iSGLT2, empagliflozina, e agonista do GLP-1, semaglutida), já estabelecidas como estratégias para retardar a progressão da DRD em seres humanos, e verificar seu impacto nas vias de sinalização desreguladas na DRD, em particular a morte celular por piroptose. Além disto, avaliaremos a eficácia terapêutica de outras terapias multialvo, como a terapia com células-tronco mesenquimais alogênicas e a terapia gênica baseada na superexpressão do klotho combinadas às terapias farmacológicas. Utilizaremos os animais knockout para leptina (BTBR obob), que apresentam hiperfagia, diabetes mellitus tipo 2, obesidade e DRD progressiva de forma tempo-dependente, semelhante às alterações vistas em seres humanos. Serão implementados tratamento com empagliflozina e semaglutida associado à terapia celular e gênica com klotho. Avaliaremos os desfechos funcionais (peso, glicemia, albuminúria e filtração glomerular), estruturais (expansão mesangial, área glomerular, número de podócitos e infiltração macrofágica, morfologia das ilhotas pancreáticas) e a via de sinalização relacionada à morte celular por piroptose mediada pelo inflamassoma através de ensaios de biologia molecular e celular. Os ensaios in vitro utilizando podócitos murinos imortalizados permitirão avaliar o impacto das terapias farmacológicas e terapias celular e gênica na morte celular por piroptose a partir da análise de IL-1b e IL-18. A fim de compreender a interação injúria renal aguda (IRA)-DRD nos camundongos BTBR obob e cKit;mTmG submetidos à rabdomiólise pelo glicerol, iremos verificar se o uso da empagliflozina tem efeito renoprotetor para atenuar os danos renais. Avaliaremos a função renal e albuminúria, a morfologia renal e as vias de sinalização de morte celular por piroptose e inflamação, além da modulação do pool de células-tronco/progenitoras c-Kit positivas específicas do tecido renal. Em resumo, intencionamos explorar o potencial terapêutico de abordagens combinadas, incluindo as terapias farmacológicas e as terapias celular e gênica, que apresentam propriedades multialvos em vias metabólicas, hemodinâmicas e inflamatórias, em reduzir sinergicamente a progressão da DRD e atenuar o impacto da IRA no cenário da DRD. Nossos achados poderão, portanto, contribuir para estudos futuros em seres humanos e o avanço do conhecimento no eixo nefroproteção-regeneração renal. (AU)