Resposta imune e imunoproteção contra tumores experimentais: modelo melanoma murino

• Processo: 98/05505-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 1999
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2005
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunoquímica
• Pesquisador responsável: Luiz Rodolpho Raja Gabaglia Travassos
• Beneficiário: Luiz Rodolpho Raja Gabaglia Travassos
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 03/07733-1 - Desenvolvimento de anticorpos monoclonais protetores contra o melanoma murino B16F10: utilização de fragmentos single-chain, (scFv) no tratamento anti-tumoral, BP.DD; 03/03484-7 - Isolamento e caracterizacao de componentes lipidicos do melanoma murino b16f10 com possivel atividade estimulatoria para linfocitos nkt., BP.MS; 02/01448-0 - Endo-oligopeptidases do melanoma murino B16F10: possível relevância na evolução tumoral e resposta imune, BP.DD; + mais bolsas vinculadas 00/03443-0 - Expressao de endooligopeptidase "a" (eopa) em celulas de melanoma murino., BP.IC; 00/03268-4 - Resposta imunecelular no melanoma murino: identificacao de componentes tumorais na resposta funcional de macrofagos., BP.MS; 00/03370-3 - Estudo da resposta tumoral frente ao melanoma murino b16f10: determinacao de especificidade e capacidade protetora., BP.IC; 98/03363-5 - Estudo da resposta imune ao melanoma murino b16f10. celulas apresentadoras e efetoras envolvidas na resposta ao tumor primario e metastases., BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Interleucinas Neoplasias Melanoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antigenos Tumorais | Celulas Imuno-Efetoras | Hsps Tumorais | Interleucinas | Melanoma Murino | Vetores Virais

Resumo

Numerosas tentativas tem sido feitas nas últimas décadas a fim de se utilizar conceitos e dados experimentais indicativos da resposta imune induzida por tumores malignos na elaboração de programas de imunoterapia, empregando uma variedade de agentes imunizantes. Anticorpos monoclonais, células tumorais irradiadas, transfectadas ou não com genes de citoquinas, linfócitos e células NK ativadas, linfócitos tumor-infiltrantes, bem como vetores virais de genes anti-senso ou codificantes de interleucinas e enzimas, e, recentemente, gangliosidios e outros antígenos purificados tem sido ensaiados, com respostas heterogêneas e pouco consistentes. Utilizando o modelo de melanoma murino invasivo, é objetivo do projeto o estudo sistemático da resposta imune em função das vias de implantação do tumor e da evolução metastática, da expressão de marcadores tumorais de superfície, natureza e especificidade das células imuno-efetoras e dos anticorpos anti-componentes de membrana, e papel das citoquinas. Acredita-se que com o melhor conhecimento das características da célula tumoral e dos vários componentes do sistema imune e sua mobilizarão em conjunto, seja possível um progresso na direção da imunoterapia. Mais especificamente, o projeto é dividido em 4 linhas de investigação que focalizarão mais de perto: a) o papel protetor de HSPs tumorais isoladamente e com anticorpos induzidos pelo tumor, bem como a natureza das células efetoras e a sua dependência em IFN-Y e perforina para a ação anti-tumoral; b) a expressão de MHC I e 11 e moléculas co-estimulatórias em células de melanoma comparativamente a melanocitos normais ou recentemente transformados, bem como a apresentação diferencial de peptidios indutores de resposta imune nessas linhagens celulares; c) o papel de IFN-Y e perforina na evolução natural do tumor -, a especifícidade das CTLs induzidos por antígenos tumorais expressos in vivo, sua efetividade no combate ao tumor na dependência ou não de diversas interleucinas e o papel protetor de células dendríticas como APCs profissionais; d) o estudo da imunoproteção induzida por vetores recombinantes virais expressando diferentes citocinas em vários modelos de transplante tumoral. A execução desse projeto que envolve metodologia avançada e atual exige o estabelecimento de condições prévias de operação que no momento são disponíveis na UNONEX e nos laboratórios que com ela colaboram. Essas condições abrangem facilidades e serviços instalados bem como materiais conforme são mencionados a seguir: a) linhagens estabelecidas de melanoma murino, melanócitos e melanócitos transformados; b) adenovirus recombinantes expressando interleucinas (adquiridos da Riken DNA Bank) ou sem inserto, não replicativos; c) animais knock-out para R-IFN-Y e perforina (entre outros) com haplótipo compatível com melanoma murino Bl6F1O, em fase de expansão no biotério do CEDEME-UNIFESP; d) facilidades e condições excelentes para o trabalho em imunologia celular e humoral; e) facilidades e equipamento (MALDI-TOF) para análise, sequenciamento e síntese de peptidios; f) condições instaladas para construções de vetores retrovirais, transfecção e expressão gênica; g) condições instaladas para trabalho em biologia molecular, síntese de oligonucleotidios, PCR e construção de genotecas; h) facilidades para trabalho histológico e histoquímico. O projeto baseia-se na expectativa de que uma análise mais abrangente dos diversos elementos da resposta imune natural e induzida contra o melanoma murino invasivo possa resultar tanto no melhor acompanhamento da evolução tumoral x mecanismos imunoprotetores como na modulação desses últimos mediante a utilização estratégica de diversos componentes celulares e humorais que se mostrem efetivos nas diversas fases do crescimento tumoral. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CORREA, MARIANGELA; MACHADO JUNIOR, JOEL; CARNEIRO, CÉLIA R. W.; PESQUERO, JOÃO BOSCO; BADER, MICHAEL; CHAMMAS, ROGER; TRAVASSOS, LUIZ RODOLPHO RAJA GABAGLIA. Transient inflammatory response induced by apoptotic cells is an important mediator of melanoma cell engraftment and growth. International Journal of Cancer, v. 114, n. 3, p. 356-363, Apr. 2005. (98/05505-1, 02/06935-7, 97/13100-9)