Diversidade em Farmacologia Clínica - impacto da terapia de afirmação de gênero nas interações fármaco-fármaco e na atividade in vivo de enzimas CYP e transportadores.

• Processo: 25/08528-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Projeto Inicial
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2031
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Clínica
• Pesquisador responsável: Jhohann Richard de Lima Benzi
• Beneficiário: Jhohann Richard de Lima Benzi
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: Carmita Helena Najjar Abdo ; Giancarlo Spizzirri ; João Paulo Bianchi Ximenez ; Natália Valadares de Moraes ; RICARDO DE PAULA VASCONCELOS ; Sorahia Domenice ; Stephan Schmidt ; Vera Lúcia Lanchote
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dolutegravir | Farmacologia clínica | farmacometria | Homens transgênero | mulheres transgênero | Pbpk | Farmacocinética, Farmacometria

Resumo

A população transgênero (trans) enfrenta desafios significativos no acesso aos cuidados de saúde que contemplem suas necessidades, entre outros aspectos pela carência de informações sobre os efeitos da terapia hormonal para a afirmação de gênero (THAG) na Farmacologia Clínica. Como exemplo, a alta prevalência do vírus da imunodeficiência humana (HIV) em mulheres trans reforça a necessidade do desenvolvimento de programas de prevenção e tratamento específicos para essas pessoas, uma vez que as potenciais interações entre os hormônios usados na THAG e antirretrovirais permanecem desconhecidos. Além disso, o impacto da testosterona exógena na expressão e atividade de enzimas e transportadores de fármacos (DMET) em homens trans é incipiente, criando uma série de lacunas sobre a afetividade e segurança dessa farmacoterapia. Este projeto visa investigar o impacto da THAG na farmacocinética (PK) e na farmacodinâmica (PD) de medicamentos utilizados por indivíduos trans. O antirretroviral dolutegravir, medicamento componente do esquema preferencial de tratamento do HIV em adultos, é metabolizado pelas enzimas UDP-glucuronosil transferases (UGT) 1A1 e pelo citocromo P450 (CYP) 3A e foi selecionado como fármaco de escolha em razão da elevada prevalência de HIV em mulheres trans (subprojeto #1). Dados in vitro demonstram indução de atividade das enzimas UGT1A1 e CYP3A4 pelo estradiol (E2), hormônio utilizado na THAG. Assim, será avaliado o impacto da THAG com E2 na disposição cinética do dolutegravir em um estudo clínico prospectivo do tipo caso-controle em mulheres trans (n=21) (Grupo Caso), em mulheres cisgênero (cis) (n=21) e em homens cis (n=21) (Grupos Controle). O efeito da concentração sistêmica do E2 será avaliado usando modelagem farmacocinética populacional (POPPK). Modelos farmacocinéticos baseados em fisiologia (PBPK) serão construídos para simular as alterações fisiológicas em mulheres trans, de forma a contemplar o potencial efeito indutor de E2 nas enzimas UGT1A1 e CYP3A4 (subprojeto #2). Este modelo será validado com os dados gerados no estudo clínico no subprojeto #1. O modelo PBPK será integrado a modelo PD para que possamos predizer o efeito da THAG na resposta terapêutica ao dolutegravir em mulheres trans. Também iremos avaliar a modulação em DMET induzida pela testosterona em homens trans antes (Fase 1; n=10) e após (Fase 2; n=10) da THAG com testosterona empregando um coquetel de fármacos marcadores em doses subterapêuticas e biomarcadores endógenos (biópsia líquida e outros) em um estudo clínico prospectivo do tipo coorte (subprojeto #3). Em ambos os estudos clínicos, amostras seriadas de sangue serão colhidas e as concentrações plasmáticas do dolutegravir e dos fármacos marcadores determinadas por LC-MS/MS. Espera-se que os resultados obtidos neste estudo avancem o entendimento sobre a influência da THAG na efetividade e segurança de medicamentos, permitindo a otimização da farmacoterapia e a minimização de riscos terapêuticos em indivíduos trans. A integração dos dados clínicos obtidos com ferramentas em Farmacologia Quantitativa contribuirá para o desenvolvimento de terapias farmacológicas e práticas em saúde para serem compartilhadas com os indivíduos trans. (AU)