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Mecanismos de sinalização celular ativados por sobrecarga mecânica: implicações na hipertrofia e remodelamento miocárdicos

Processo: 01/11698-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de janeiro de 2003 - 31 de dezembro de 2006
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Kleber Gomes Franchini
Beneficiário:Kleber Gomes Franchini
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Auxílios(s) vinculado(s):03/05505-1 - Novos compostos derivados de aminoquinazolina com propriedade inibidora de adenosina quinase: uso potencial na terapêutica de doenças cardiovasculares, neurológicas, inflamatórias e metabólicas, AP.PAPI
Bolsa(s) vinculada(s):06/54003-7 - Efeito dos fatores de transcrição família MEF2 na hipertrofia e insuficiência cardíacas, BP.MS
06/54004-3 - Identificação de proteínas que interagem com a FAK no núcleo de miócitos cardíacos, BP.MS
04/14984-3 - Mecanismos de ativação da quinase de adesão focal (FAK) pelo estímulo mecânico em miócitos cardíacos: interação FAK cadeia pesada da miosina, BP.PD
+ mais bolsas vinculadas 04/10167-0 - Influência da quinase de adesão focal na hipertrofia miocárdica induzida por sobrecarga pressora em corações de camundongos, BP.DR
04/06191-3 - Mecanismos de ativação da quinase de adesão focal por estímulo mecânico em miócitos cardíacos: importância da tirosino-fosfatase SHP-2, BP.MS
03/12600-0 - Estudo da expressão gênica global envolvida na proteção cardíaca induzida por precondicionamento isquêmico e por compostos quinazolínicos em coração de rato, BP.DR
03/11910-6 - Mecanismos de sinalização celular ativados por sobrecarga mecânica: implicações na hipertrofia e remodelamento miocárdicos, BP.TT
03/07670-0 - Mecanismo de proteção miocárdica de anilinoquinzolinas em corações isolados de ratos, BP.DR
02/10002-6 - Desenvolvimento de novas opções terapêuticas para a insuficiência cardíaca: síntese de quinazolinas polissubstituídas e dosagem desses eventuais fármacos em líquidos biológicos por cromatografia líquida.., BP.PD
03/01467-8 - Mecanismos de sinalização celular ativados por sobrecarga mecânica: implicações na hipertrofia e remodelamento miocárdicos, BP.TT
02/00543-0 - Sobrecarga pressora ativa NFkB em cardiomiócitos de ratos adultos, BP.PD - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Cardiologia  Doenças cardiovasculares  Anormalidades cardiovasculares  Insuficiência cardíaca congestiva 

Resumo

As doenças do coração apresentam-se, com freqüência, com disfunção contrátil do miocárdio. Esta resulta em síndrome de insuficiência cardíaca, condição clínica causadora de elevadas morbidade e mortalidade na população em geral. A disfunção contrátil crônica do miocárdio acompanha-se, geralmente, de alterações estruturais que incluem: hipertrofia e degeneração dos cardiomiócitos, proliferação do estroma conjuntivo e rarefação da microcirculação. Entende-se que mecanismos múltiplos e complexos de sinalização celular e controle da expressão gênica estejam envolvidos na determinação destas alterações fenotípicas. No entanto, é ainda incipiente o conhecimento sobre aspectos como a identidade e contribuição relativa dos vários estímulos, vias de sinalização celular e mecanismos de controle da expressão gênica envolvidos na sua patogênese. Evidências clínicas e experimentais indicam que o estímulo mecânico, decorrente de sobrecarga hemodinâmica ou alteração da geometria das câmaras ventriculares, é um dos principais determinantes patogênico das alterações estruturais do miocárdio. No entanto, os mecanismos pelos quais o estímulo mecânico provoca estas alterações permanecem desconhecidos. Evidências, incluindo trabalhos de nosso laboratório, sugerem a participação de mecanismos de sinalização associados às integrinas e ao citoesqueleto na mecanotransdução em cardiomiócitos e outros tipos celulares do miocárdio. Nossos dados indicam que a ativação da via Integrina/Fak/MAP-quinases tem papel importante na ativação de mecanismos de sinalização celular e controle da transcrição gênica em cardiomiócitos submetidos a estímulos mecânicos. Entretanto, pouco se sabe sobre a organização e forma de ativação deste complexo de sinalização em miócitos cardíacos. Da mesma forma, é desconhecida a influência deste mecanismo na gênese das alterações estruturais que acompanham a disfunção miocárdica nas várias condições clínico- patológicas. O presente projeto tem como objetivo geral o entendimento de mecanismos de sinalização celular ativado por estímulos mecânicos com potencial envolvimento no desenvolvimento das alterações fenotípicas que precedem e acompanham a disfunção contrátil do miocárdio e insuficiência cardíaca, tendo em vista, não apenas o entendimento de sua patogenia, mas também, o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. O foco principal dos vários estudos deste projeto é a caracterização de aspectos estruturais e funcionais do complexo de sinalização celular Integrina/Fak/MAP-quinases em cardiomiócitos, seu envolvimento na pato gênese das alterações da hipertrofia e remodelamento miocárdicos e o desenvolvimento de inibi dores farmacológicos específicos para Fak e sua possível aplicação terapêutica. Subprojeto I -Localização e ativação do complexo de sinalização associado com a Fak (quinase de adesão focal) em miocárdio de ratos submetidos a sobrecarga pressora. Neste sub-projeto pretende-se estudar a localização e ativação da Fak em miócitos cardíacos submetidos ou não a sobrecargas pressoras agudas (primeiros minutos e horas) e crônicas (até 15 dias), bem como sua relação com integrinas e demais moléculas de sinalização neste tipo celular. Este estudo se justifica por ser esta enzima central na sinalização pelo complexo integrina/Fak/MAP-quinases. Serão utilizadas, técnicas de marcação tecidual e de miócitos cardíacos adultos isolados com anticorpos específico contra as formas ativa (fosfo-específicos) e inativa desta enzima, sendo a análise feita através de microscopia confocal e microscopia eletrônica. Estes experimentos serão complementados com a realização de Westem Blots para avaliação da atividade e quantidade das proteínas. Subprojeto II - Efeito do estiramento na atividade e localização da Fak em cardiomiócitos isolados. Serão avaliados os efeitos do estiramento de cardiomiócitos em cultura sobre a atividade e localização da Fak e vias de sinalização potencialmente envolvidas no crescimento celular. Como a ativação da Fak pode ser mediada não só pela ativação de integrinas, mas também por fatores de natureza neuro-humoral e parácrina/autócrina, serão também avaliadas as contribuições de mecanismos mediados por angiotensina lI, endotelina e catecolaminas em sua ativação. Em outro estudo será avaliada a participação de mecanismos de sinalização celular mediados pela RhoA na ativação da Fak. Este estudo se justifica pelo fato de a RhoA ser essencial para a organização de fibras de actina em resposta a diversos estímulos extracelulares, portanto, com potencial para influenciar a atividade da Fak durante estímulos mecânicos. Para a realização dos estudos deste subprojeto serão utilizadas técnicas de cultura primária de cardiomiócitos, estiramento de células em membranas de silicone, inibidores farmacológicos específicos das várias vias de sinalização celular envolvidas e transformação de cardiomiócitos com construções de mutantes de RhoA intrinsecamente ativo ou inativo... (AU)

Publicações científicas (12)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CROSARA-ALBERTO, DANIELLA PEREIRA; INOUE, ROSANA YURI; CANTARELLI COSTA, CLAUDIA RAQUEL. FAK signalling mediates NF-kappa B activation by mechanical stress in cardiac myocytes. Clinica Chimica Acta, v. 403, n. 1-2, p. 81-86, MAY 2009. Citações Web of Science: 14.
CLEMENTE, CAROLINA F. M. Z.; TORNATORE, THAIS F.; THEIZEN, THAIS H.; DECKMANN, ANA C.; PEREIRA, TIAGO C.; LOPES-CENDES, ISCIA; SOUZA, JOSÉ ROBERTO M.; FRANCHINI, KLEBER G. Targeting focal adhesion kinase with small interfering RNA prevents and reverses load-induced cardiac hypertrophy in mice. Circulation Research, v. 101, n. 12, p. 1339-1348, Dec. 2007.
LOPES‚ M.; RIBEIRO‚ G.; TORNATORE‚ T.; CLEMENTE‚ C.; TEIXEIRA‚ V.; FRANCHINI‚ K. Increased expression and phosphorylation of focal adhesion kinase correlates with dysfunction in the volume-overloaded human heart. Clinical Science, v. 113, n. 3/4, p. 195-204, Aug. 2007.
NADRUZ JÚNIOR, WILSON; CORAT, MARCUS A. F.; MARIN, TALITA M.; PEREIRA, GONÇALO A. GUIMARÃES; FRANCHINI, KLEBER G. Focal adhesion kinase mediates MEF2 and c-Jun activation by stretch: role in the activation of the cardiac hypertrophic genetic program. Cardiovascular Research, v. 68, n. 1, p. 87-97, Oct. 2005.
TORSONI, ADRIANA S.; MARIN, TALITA M.; VELLOSO, LICIO A.; FRANCHINI, KLEBER G. RhoA/ROCK signaling is critical to FAK activation by cyclic stretch in cardiac myocytes. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY, v. 289, n. 4, p. H1488-H1496, Oct. 2005.
FRANCHINI, KLEBER G.; MARIN, RODRIGO MIGUEL. Reduced oxygen supply explains the negative force-frequency relation and the positive inotropic effect of adenosine in buffer perfused hearts. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY, v. 289, n. 1, p. H131-H136, July 2005.
VELHO, JESUS ANTONIO; MARIN, RODRIGO MIGUEL; ROLIM FILHO, LUÍS DE ARRUDA; VERCESI, ANIBAL EUGÊNIO; RITTNER, ROBERTO; FRANCHINI, KLEBER GOMES; ROCCO, SILVANA APARECIDA. High performance liquid chromatography analysis of a 4-anilinoquinazoline derivative (PD153035), a specific inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in rat plasma. JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B-ANALYTICAL TECHNOLOGIES IN THE BIOMEDICAL AND LIFE SCIENCES, v. 817, n. 2, p. 297-302, Mar. 2005.
FONSECA, PRISCILA M.; INOUE, ROSANA Y.; KOBARG, CLAUDIA B.; CROSARA-ALBERTO, DANIELLA P.; KOBARG, JÖRG; FRANCHINI, KLEBER G. Targeting to C-terminal myosin heavy chain may explain mechanotransduction involving focal adhesion kinase in cardiac myocytes. Circulation Research, v. 96, n. 1, p. 73-81, Jan. 2005.
NADRUZ JÚNIOR, WILSON; KOBARG, CLAUDIA B.; KOBARG, JORG; FRANCHINI, KLEBER G. c-Jun is regulated by combination of enhanced expression and phosphorylation in acute-overloaded rat heart. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY, v. 286, n. 2, p. H760-H767, Feb. 2004.
NADRUZ‚ W.; LAGOSTA‚ V.J.; MORENO‚ H.; COELHO‚ O.R.; FRANCHINI‚ K.G. Simvastatin prevents load-induced protein tyrosine nitration in overloaded hearts. Hypertension, v. 43, n. 5, p. 1060-1066, 2004.
TORSONI, ADRIANA S.; CONSTANCIO, SABATA S.; NADRUZ JÚNIOR, WILSON; HANKS, STEVEN K.; FRANCHINI, KLEBER G. Focal adhesion kinase is activated and mediates the early hypertrophic response to stretch in cardiac myocytes. Circulation Research, v. 93, n. 2, p. 140-147, July 2003.
NADRUZ JÚNIOR, WILSON; KOBARG, CLAUDIA B.; CONSTANCIO, SÁBATA S.; CORAT, PATRÍCIA D. C.; FRANCHINI, KLEBER G. Load-induced transcriptional activation of c-jun in rat myocardium - Regulation by myocyte enhancer factor 2. Circulation Research, v. 92, n. 2, p. 243-251, Feb. 2003.

Por favor, reporte erros na lista de publicações científicas escrevendo para: cdi@fapesp.br.
Patente(s) depositada(s) como resultado deste projeto de pesquisa

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NOVOS COMPOSTOS DERIVADOS DE 4-ANILINOQUINAZOLINAS COM PROPRIEDADE INIBIDORA DE ADENOSINA-CINASES PI0400869-3 - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) . Kleber Gomes Franchini; Mario Jose Abdalla Saad; Roberto Rittner Neto; Rodrigo Miguel Marin; Silvana Aparecida Rocco - 02 de março de 2004

4-ANILINEQUINAZOLINES WITH ADENOSINE-KIASE INHIBITOR PROPERTIES US11/515,514 - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) . Kleber Gomes Franchini; Mario Jose Abdalla Saad; Roberto Rittner Neto; Rodrigo Miguel Marin; Aparecida Silvana Rocco - 07 de outubro de 2004

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