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Envolvimento do 'peptídeo relacionado ao gene da calcitonina' (CGRP) na síntese e expressão da acetilcolinesterase de músculos esqueléticos alvo e não alvo de andrógeno

Resumo

A junção neuromuscular dos vertebrados é uma sinapse colinérgica clássica cujo estudo serviu de base para o desenvolvimento de muitos dos conceitos fundamentais de organização e função sináptica. Esta sinapse é caracterizada pela alta densidade de receptores colinoceptivos nicotínicos (AChR) cuja ativação é responsável pela transdução do sinal químico, desencadeado pela liberação da acetilcolina (ACh), em sinal elétrico (despolarização da membrana pós-sináptica) que resulta na contração muscular. Para garantir a: eficiência da transmissão neuromuscular, os componentes pós-sinápticos são expressos em regiões apropriadas da membrana muscular e está sujeitos a modulação neuronal constante. Um destes componentes é a acetilcolinesterase (AChE), enzima localizada na lamina basal e na membrana pós-sináptica, responsável pela hidrólise da ACh e, portanto, pela duração do efeito deste neurotransmissor O conteúdo e a distribuição da AChE da musculatura esquelética são também condicionados pela inervação motora, entretanto, os mecanismos moleculares que conectam as alterações da atividade pré-sináptica com a expressão da enzima pós-sináptica ainda são muito pouco compreendidos. Este entendimento é crucial visto que determinadas patologias estão associadas à expressão reduzida da AChE, como a doença de Alzheimer e determinados tipos de síndrome miastênica. A busca de mecanismos capazes de alterar a expressão da AChE pode abrir novas perspectivas para o tratamento clínico destas patologias. Os mecanismos capazes de interferir com a expressão de proteínas sinápticas tem sido objeto de estudo nas últimas décadas. O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) tem sido apontado como uma das substâncias de origem neuronal responsável pela modulação da expressão do AChR e provavelmente da AChE. Embora o CGRP seja encontrado em todos os neurônios motores até hoje estudados, nos núcleos motores que inervam os músculos elevador do ânus (EA) e bulbo cavrnoso (BC), os níveis de CGRP são determinados pela concentração plasmática de testosterona. Além disso, neste complexo muscular dimorfo do rato macho, os receptores para CGRP estão localizados exclusivamente na junção neuromuscular. Considerando que a testosterona estimula a expressão da AChE em músculos alvo de andrógeno através da estimulação da síntese de fatores neuronais, é possível que o CGRP medeie este processo. O atual projeto visa responder questões relacionadas ao controle da síntese e expressão da enzima acetilcolinesterase por substâncias tróficas de origem neuronal, mais especificamente pelo CGRP, e o papel de hormônios androgênicos neste processo. Primeiramente será analisada a distribuição das formas moleculares da acetilcolinesterase em músculo dependente (EA) e não dependente de andrógeno (DIAF) de ratos machos. A correlação entre o efeito tráfico da testosterona e do CGRP na AChE muscular será acessada a partir de estudos realizados em culturas primárias de músculos esqueléticos alvo e não alvo do hormônio. Neste sistema, serão estudados os efeitos do CGRP na expressão, síntese e externalização das diferentes isoformas da enzima através da determinação de sua atividade catalítica por métodos bioquímicos. Numa etapa posterior, o envolvimento do CGRP e da testosterona na distribuição extracelular da enzima será avaliado por métodos de histo- e imunofluorescência comparativamente à distribuição dos receptores nicotínicos. O plano aqui proposto faz parte de um projeto muito mais amplo direcionado para o estudo das interrelações não elétricas entre as células excitáveis, neuronais ou neuromusculares, responsáveis pela localização altamente específica da AChE e pela modulação das macromoléculas envolvidas na transmissão sináptica. (AU)

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