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Alvos moleculares na plasticidade neuronal em diferentes modelos experimentais

Processo: 02/14024-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de fevereiro de 2004 - 31 de janeiro de 2008
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Maria da Graca Naffah Mazzacoratti
Beneficiário:Maria da Graca Naffah Mazzacoratti
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores principais:Debora Amado Scerni
Bolsa(s) vinculada(s):04/05988-5 - Estudo das moléculas envolvidas na resposta inflamatória durante o estado de mal epiléptico induzido por ácido caínico na formação hipocampal do rato Proechimys guyannensis, BP.PD
Assunto(s):Neurofisiologia  Plasticidade neuronal  Epilepsia do lobo temporal  Pilocarpina  Ácido caínico  Receptores de N-metil-D-aspartato 

Resumo

A síndrome epiléptica pode ser considerada um processo no qual crises repetidas e duradouras podem ter um impacto importante no cérebro e conseqüentemente na evolução desta patologia. Assim, diferentes trabalhos têm demonstrado que crises de longa duração desencadeiam uma complexa cascata de eventos, incluindo alterações na expressão de inúmeros genes, que se traduzem na produção de proteínas que fazem parte de inúmeros receptores, fatores tróficos, enzimas, componentes do citoesqueleto, matriz extracelular etc. Estas alterações podem contribuir para um aumento exacerbado da excitabilidade, e também podem ser responsáveis pelo aparecimento de lesões cerebrais. Além disso, as crises podem também induzir uma gliose reativa, gerada pela morte neuronal induzida por crises de longa duração. Ocorre também uma remodelação sináptica, gerando redes neurais excitatórias e recorrentes, aumentando assim a atividade neuronal e contribuindo para a manutenção da epilepsia. Para o estudo da neuroplasticidade presente na epilepsia do lobo temporal, vários modelos experimentais têm sido utilizados. Entre eles estão os modelos induzidos pela pilocarpina (agonista colinérgico muscarínico), o induzido pelo ácido caínico (agonista glutamatérgico) e, o induzido pelo abrasamento amigdaliano. O presente projeto tem como objetivo principal a identificação de alvos moleculares que estão envolvidos nos processos degenerativos e nos processos de regeneração pós-injúria do Sistema Nervoso Central. Para tanto faremos uso basicamente de dois modelos experimentais de epilepsia que são o da pilocarpina e ácido caínico. Estes modelos serão desenvolvidos em ratos Wistar, adultos e em desenvolvimento, em camundongos "knockouts" para alguns tipos de receptores e no roedor Proechimys Guyannensis, que é um animal resistente aos modelos experimentais de epilepsia do lobo temporal. Serão estudados neste projeto marcadores do processo inflamatório tais como os receptores de bradicinina, B1 e B2 no modelo de epilepsia induzido por pilocarpina, desenvolvido em ratos machos adultos, Wistar. Este modelo de epilepsia também será induzido em camundogos "knockouts" para receptores BI e B2 de cininas e desta forma será possível entendermos o papel destes polipeptídeos (cininas) na epileptogênese e no dano cerebral induzido por crises. O papel dos hormônios reprodutivos sobre a expressão de proteínas tais como a MAPK (proteína cinase ativada por mitógenos) também será estudado no hipocampo de ratas Wistar fêmeas, submetidas ao modelo experimental de epilepsia induzido por pilocarpina. Neste contexto será estudado o efeito da castração de fêmeas sobre a epileptogênese. Ainda, na linha dos hormônios estudaremos a função da melatonina no desenvolvimento de um foco epiléptico, assim como o papel deste hormônio na morte neuronal por apoptose. O papel das metaloproteases (MMPs; enzimas de matriz extracelular) e de seus inibidores (TIMPs) também serão estudados e suas relações com a plasticidade do SNC serão investigadas. Com base em dados da literatura, que mostram que o desequilíbrio entre ativação de MMPs e seus inibidores consiste em um dos fatores que podem resultar em danos ao tecido nervoso, será importante saber se alguns destes fatores estariam presentes no processo epileptogênico, induzido pela pilocarpina. Trabalhos anteriores do nosso grupo têm mostrado uma relação benéfica do exercício físico sobre a epilepsia do lobo temporal. Animais treinados diariamente apresentam um número menor de crises convulsivas que os animais não treinados, mostrando uma alteração na plasticidade cerebral, induzida pelo exercício físico. Sendo assim, estudaremos também neste projeto as relações entre a neurogênese hipocampal (região proliferativa do giro dentado), o exercício físico e a epilepsia, tentando estabelecer correlações entre os três processos. O cérebro em desenvolvimento é uma estrutura em processo dinâmico passível de modificações, mostrando a possibilidade de diferentes respostas não só em função da idade em que ocorre a agressão, mas também da intensidade e do tipo do insulto. Neste contexto, o presente projeto também irá detectar as possíveis alterações na cognição e na excitabilidade hipocampal de ratos, submetidos a múltiplos status epilepticus durante o desenvolvimento (P10-P11 -P12). Serão efetuados testes comportamentais (labirinto aquático), estudo eletrográfico, expressão das proteinas conexinas 32 e 43 (gap-junctions) e Mintl (envolvida na exocitose, na localização de sinapses que envolvem o receptor NMDA, e no transporte da subunidade NR2 do receptor NMDA), e a hiperexcitabilidade será observada através de registros eletrofisiológicos in vitro, em animais submetidos a múltiplos SE, tratados ou não com diferentes drogas (lamotrigina, topiramato e ácido valpróico)... (AU)

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