Mecanismos centrais da excitação simpática promovida pela hipóxia

• Processo: 04/03285-7
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de setembro de 2004 - 31 de agosto de 2009
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Benedito Honorio Machado
• Beneficiário: Benedito Honorio Machado
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 07/54468-2 - Neurotransmissão dos componentes ventilatório e simpato-excitatório do quimiorreflexo no núcleo do trato solitário na preparação coração-tronco cerebral isolados de ratos, BP.DR; 06/51159-6 - Aspectos da neurotransmissão glutamatérgica e purinérgica no núcleo do trato solitário de ratos jovens submetidos à hipóxia intermitente, BP.DR; 05/50382-0 - Avaliação da participação de mecanismos GABAérgicos e glutamatérgicos na modulação de componente simpato-excitatório do quimiorreflexo no núcleo paraventricular do hipotálamo de ratos não anestesiados , BP.DR; + mais bolsas vinculadas 04/12284-4 - Possível participação do L-glutamato e do ATP na neurotransmissão do componente ventilatório do quimiorreflexo no núcleo do trato solitário de ratos acordados, BP.MS; 04/08712-0 - Imunorreatividade aos receptores de aminoácidos excitatórios e purinérgicos no núcleo do trato solitário (NTS) de ratos submetidos a hipóxia crônica intermitente, BP.PD; 03/05016-0 - Caracterização eletrofisiológica dos neurônios do núcleo do trato solitário envolvidos com a modulação da atividade simpática: participação dos receptores de aminoácidos excitatórios e purinérgicos, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Excitação (fisiologia) Quimiorreflexo Anóxia Núcleo solitário Sistema nervoso simpático Trifosfato de adenosina Sistema cardiovascular Hipertensão Apneia do sono
• Publicação FAPESP: http://www.fapesp.br/tematicos/saude_machado.pdf

Resumo

Considerando a relevância de processos fisiopatológicos de hipóxia para o sistema cardiovascular em geral e para a hipertensão arterial em particular, como ocorre na apnéia obstrutiva do sono, as neurotransmissões glutamatérgica e purinérgica precisam ser estudadas nas diferentes áreas do sistema nervoso central envolvidas com a geração e controle da atividade simpática e respiratória como o NTS, o RVLM, o núcleo parabraquial (NPB) e o núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN). A hipóxia do ponto de vista experimental pode ser promovida de 2 formas principais: a) a hipóxia citotóxica aguda induzida pela injeção intravenosa de cianeto de potássio (KCN) e b) a hipóxia hipóxica (hipóxia crônica intermitente) decon-ente do abaixamento da pressão parcial de O2 no atmosférico inspirado pelos animais. No presente projeto avaliaremos a neurotransmissão do componente simpato-excitatório do quimiorreflexo ativado pela hipóxia citotóxica aguda ou pela hipóxia crônica intermitente, em áreas do sistema nervoso central envolvidas com a geração e modulação da atividade simpática. Dessa forma, o estudo dos diferentes mecanismos neuroquímicos envolvidos no controle da atividade simpática poderá nos ajudar a entender a participação desses neurotransmissores no sistema nervoso central e contribuir para o esclarecimento de diferentes processos fisiopatológicos que afetam o sistema nervoso central, como por exemplo nas situações de hipóxia decorrentes da apnéia obstrutiva do sono ou insuficiência cardíaca.O presente projeto tem como objetivo fazer um estudo integrado dos mecanismos neurais envolvidos na geração da atividade simpática em diferentes estruturas do sistema nervoso simpático. Para atingir este objetivo utilizaremos os procedimentos metodológicos convencionais de microinjeções no sistema nervoso central de ratos não-anestesiados e a ativação do quimiorreflexo com a injeção intravenosa de cianeto de potássio (KCN). Estes procedimentos tradicionalmente utilizados no nosso laboratório serão combinados com novos métodos que foram introduzidos no nosso laboratório com o apoio financeiro da F APESP, como a eletrofisiologia [preparação coração-tronco cerebral isolados (Auxílio à Pesquisa, processo 2001/11190-8) e "patch-clamp" (projeto Temático, 1995/4685-8)] e a imunocitoquímica para os receptores dos diferentes neurotransmissores a serem estudados e o estudo de vias neurais envolvidas na resposta simpática à ativação do quimiorreflexo (Auxílio à Pesquisa, processo 2001/01252-6). Além da ativação aguda do quimiorreflexo com KCN, todos os estudos também serão realizados no modelo de hipóxia crônica intermitente, o qual se caracteriza pela estimulação continuada do quimiorreflexo ao longo de várias semanas. O sistema Oxycycler (Biospherix) utilizado para a indução da hipóxia crônica intermitente foi também adquirido com recursos da F APESP (Auxílio à Pesquisa, processo 2001/11190-8) e se encontra em pleno funcionamento no nosso laboratório. O presente Projeto Temático, que norteará as atividades do nosso laboratório ao longo dos próximos 4 anos, esta fundamentado em métodos farmacológicos, imunocitoquímicos e eletrofisiológicos e em 2 modelos experimentais de ativação do quimiorreflexo: a) agudamente com a injeção intravenosa de KCN (hipóxia citotóxica) e b) a ativação crônica por meio da hipóxia crônica intermitente (hipóxia hipóxica). Os experimentos propostos estão subdivididos em 13 sub-projetos, sendo 7 relacionados a estudos funcionais e farmacológicos, 4 relacionados a estudos eletrofisiológicos e 2 relacionados a estudos imunohistoquímicos, os quais estão descritos em detalhes nos respectivos itens do projeto. (AU)

Publicações científicas

(23)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ZOCCAL, DANIEL B.; PABLO HUIDOBRO-TORO, J.; MACHADO, BENEDITO H. Chronic intermittent hypoxia augments sympatho-excitatory response to ATP but not to l-glutamate in the RVLM of rats. AUTONOMIC NEUROSCIENCE-BASIC & CLINICAL, v. 165, n. 2, p. 156-162, DEC 7 2011. Citações Web of Science: 17.

ACCORSI-MENDOCA, D.; CASTANIA, J. A.; BONAGAMBA, L. G. H.; MACHADO, B. H.; LEAO, R. M. SYNAPTIC PROFILE OF NUCLEUS TRACTUS SOLITARIUS NEURONS INVOLVED WITH THE PERIPHERAL CHEMOREFLEX PATHWAYS. Neuroscience, v. 197, p. 107-120, DEC 1 2011. Citações Web of Science: 21.

MOLKOV, YAROSLAV I.; ZOCCAL, DANIEL B.; MORAES, DAVI J. A.; PATON, JULIAN F. R.; MACHADO, BENEDITO H.; RYBAK, ILYA A. Intermittent hypoxia-induced sensitization of central chemoreceptors contributes to sympathetic nerve activity during late expiration in rats. Journal of Neurophysiology, v. 105, n. 6, p. 3080-3091, JUN 2011. Citações Web of Science: 57.

CRUZ, JOSIANE C.; BONAGAMBA, LENI G. H.; MACHADO, BENEDITO H. Modulation of arterial pressure by P2 purinoceptors in the paraventricular nucleus of the hypothalamus of awake rats. AUTONOMIC NEUROSCIENCE-BASIC & CLINICAL, v. 158, n. 1-2, p. 79-85, DEC 8 2010. Citações Web of Science: 6.

OLIVA, WALDYR M.; GRANJEIRO, ERICA M.; BONGAMBA, LENI G. H.; MENDES, RICARDO A.; MACHADO, BENEDITO H. Dopamine microinjected into brainstem of awake rats affects baseline arterial pressure but not chemoreflex responses. AUTONOMIC NEUROSCIENCE-BASIC & CLINICAL, v. 155, n. 1-2, p. 73-81, JUN 24 2010. Citações Web of Science: 8.

CRUZ, JOSIANE DE CAMPOS; BONAGAMBA, LENI G. H.; STERN, JAVIER E.; MACHADO, BENEDITO H. Fos expression in the NTS in response to peripheral chemoreflex activation in awake rats. AUTONOMIC NEUROSCIENCE-BASIC & CLINICAL, v. 152, n. 1-2, p. 27-34, JAN 15 2010. Citações Web of Science: 15.

GRANJEIRO, ERICA M.; PAJOLLA, GISELA P.; ACCORSI-MENDONCA, DANIELA; MACHADO, BENEDITO H. Interaction of purinergic and nitrergic mechanisms in the caudal nucleus tractus solitarii of rats. AUTONOMIC NEUROSCIENCE-BASIC & CLINICAL, v. 151, n. 2, p. 117-126, DEC 3 2009. Citações Web of Science: 4.

ZOCCAL, DANIEL B.; BONAGAMBA, LENI G. H.; PATON, JULIAN F. R.; MACHADO, BENEDITO H. Sympathetic-mediated hypertension of awake juvenile rats submitted to chronic intermittent hypoxia is not linked to baroreflex dysfunction. Experimental Physiology, v. 94, n. 9, p. 972-983, SEP 1 2009. Citações Web of Science: 68.

PAJOLLA, GISELA P.; ACCORSI-MENDONCA, DANIELA; LUNARDI, CLAURE N.; BENDHACK, LUSIANE M.; MACHADO, BENEDITO H.; LLEWELLYN-SMITH, IDA J. Immunoreactivity for neuronal NOS and fluorescent indication of NO formation in the NTS of juvenile rats submitted to chronic intermittent hypoxia. AUTONOMIC NEUROSCIENCE-BASIC & CLINICAL, v. 148, n. 1-2, p. 55-62, JUN 15 2009. Citações Web of Science: 8.

PAJOLLA, GISELA P.; ACCORSI-MENDONCA, DANIELA; RODRIGUES, GERSON J.; BENDHACK, LUSIANE M.; MACHADO, BENEDITO H.; LUNARDI, CLAURE N. Fluorescent indication that nitric oxide formation in NTS neurons is modulated by glutamate and GABA. NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY, v. 20, n. 3, p. 207-216, APR 15 2009. Citações Web of Science: 9.

GRANJEIRO, ERICA M.; MACHADO, BENEDITO H. NO in the caudal NTS modulates the increase in respiratory frequency in response to chemoreflex activation in awake rats. Respiratory Physiology & Neurobiology, v. 166, n. 1, p. 32-40, MAR 31 2009. Citações Web of Science: 27.

CRUZ, JOSIANE C.; MACHADO, BENEDITO H. GABA and nitric oxide in the PVN are involved in arterial pressure control but not in the chemoreflex responses in rats. AUTONOMIC NEUROSCIENCE-BASIC & CLINICAL, v. 146, n. 1-2, p. 47-55, MAR 12 2009. Citações Web of Science: 8.

ACCORSI-MENDONCA, DANIELA; BONAGAMBA, LENI G. H.; LEAO, RICARDO M.; MACHADO, BENEDITO H. Are l-glutamate and ATP cotransmitters of the peripheral chemoreflex in the rat nucleus tractus solitarius ?. Experimental Physiology, v. 94, n. 1, p. 38-45, JAN 1 2009. Citações Web of Science: 16.

CRUZ, J. C.; BONAGAMBA, L. G. H.; MACHADO, B. H.; BIANCARDI, V. C.; STERN, J. E. INTERMITTENT ACTIVATION OF PERIPHERAL CHEMORECEPTORS IN AWAKE RATS INDUCES Fos EXPRESSION IN ROSTRAL VENTROLATERAL MEDULLA-PROJECTING NEURONS IN THE PARAVENTRICULAR NUCLEUS OF THE HYPOTHALAMUS. Neuroscience, v. 157, n. 2, p. 463-472, NOV 19 2008. Citações Web of Science: 30.

ACCORSI-MENDON{\K{I}}A‚ D.; ALMADO‚ C.E.L.; DAGOSTIN‚ A.L.A.; MACHADO‚ B.H.; LEÃO‚ R.M. Inhibition of spontaneous neurotransmission in the nucleus of solitary tract of the rat by the cannabinoid agonist WIN 55212-2 is not via CB1 or CB2 receptors. Brain Research, v. 1200, p. 1-9, 2008.

BRACCIALLI‚ A.L.; BONAGAMBA‚ L.G.H.; MACHADO‚ B.H. Glutamatergic and purinergic mechanisms on respiratory modulation in the caudal NTS of awake rats. Respiratory Physiology & Neurobiology, v. 161, n. 3, p. 246-252, 2008.

WEISSHEIMER, KARIN VIANA; MACHADO, BENEDITO H. Inhibitory modulation of chemoreflex bradycardia by stimulation of the nucleus raphe obscurus is mediated by 5-HT3 receptors in the NTS of awake rats. AUTONOMIC NEUROSCIENCE-BASIC & CLINICAL, v. 132, n. 1/2, p. 27-36, Mar. 2007.

ZOCCAL, DANIEL B.; BONAGAMBA, LENI G. H.; OLIVEIRA, FABÍOLA R. T.; ANTUNES-RODRIGUES, JOSÉ; MACHADO, BENEDITO H. Increased sympathetic activity in rats submitted to chronic intermittent hypoxia. Experimental Physiology, v. 92, n. 1, p. 79-85, Jan. 2007.

BRAGA, VALDIR A.; SORIANO, RENATO N.; BRACCIALLI, ALEX L.; PAULA, PATRÍCIA M. DE; BONAGAMBA, LENI G. H.; PATON, JULIAN F. R.; MACHADO, BENEDITO H. Involvement of L-glutamate and ATP in the neurotransmission of the sympathoexcitatory component of the chemoreflex in the commissural nucleus tractus solitarii of awake rats and in the working heart-brainstem preparation. JOURNAL OF PHYSIOLOGY-LONDON, v. 581, n. 3, p. 1129-1145, 2007.

BRAGA, VALDIR A.; SORIANO, RENATO N.; MACHADO, BENEDITO H. Sympathoexcitatory response to peripheral chemoreflex activation is enhanced in juvenile rats exposed to chronic intermittent hypoxia. Experimental Physiology, v. 91, n. 6, p. 1025-1031, Nov. 2006.

BRAGA, VALDIR A.; ANTUNES, VAGNER R.; MACHADO, BENEDITO H. Autonomic and respiratory responses to microinjection of l-glutamate into the commissural subnucleus of the NTS in the working heart-brainstem preparation of the rat. Brain Research, v. 1093, n. 1, p. 150-160, June 2006.

BRAGA, VALDIR A.; MACHADO, BENEDITO H. Chemoreflex sympathoexcitation was not altered by the antagonism of glutamate receptors in the commissural nucleus tractus solitarii in the working heart-brainstem preparation of rats. Experimental Physiology, v. 91, n. 3, p. 551-559, May 2006.

ALMADO‚ C.E.L.; MACHADO‚ B.H. Respiratory and autonomic responses to microinjection of NMDA and AMPA into the commissural subnucleus of the NTS of awake rats. Brain Research, v. 1063, n. 1, p. 59-68, 2005.