Lipoproteínas artificiais na investigação das dislipidemias e no tratamento do câncer

• Processo: 99/01229-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de junho de 2000 - 31 de março de 2004
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Raul Cavalcante Maranhao
• Beneficiário: Raul Cavalcante Maranhao
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 02/12187-3 - Incorporacao do quimioterapico daunorrubicina em microemulsao lipidica que se liga aos receptores da ldl: estudos pre-clinicos., BP.DR; 00/14211-3 - Influência das mutações da lipase lipoproteica no metabolismo de quilomícrons em pacientes com doença arterial coronária, BP.DR
• Assunto(s): Lipoproteínas LDL Emulsões gordurosas intravenosas Quilomícrons Dislipidemias Aterosclerose Quimioterapia Neoplasias Carmustina Etoposídeo Paclitaxel
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Colesterol | Dislipidemias | Emulsoes Lipidicas | Lipoproteinas | Quilomicrons | Quimioterapia Do Cancer

Resumo

Em projeto temático que viemos de concluir (FAPESP, Proc. 1995/0591), mostramos a utilidade de dois sistemas de emulsões lipídicas que imitam o comportamento metabólico dos quilomícrons (emulsão referida como "quilomícron artificial") e das LDL (emulsão referida como "LDL artificial", ou "LDE"). Através do uso do quilomícron artificial, desvendamos alterações acentuadas no metabolismo dos quilomícrons em condições onde ocorre maior aterogênese, como no lupus eritematoso sistêmico e em pacientes submetidos a transplante cardíaco. No tocante à LDE, mostramos, em estudos clínicos, que essa emulsão tem um enorme potencial de aplicação como veículo de quimioterápicos no tratamento do câncer, abrindo a perspectiva da exequibilidade da quimioterapia dirigida, com doses muito maiores e efeitos colaterais reduzidos comparada à quimioterapia convencional. O presente projeto visa dar continuidade a esses estudos, constando também de dois subprojetos. No primeiro, "Lipoproteínas artificiais na aterogênese" o "quilomícron artificial" será usado para verificar se há defeitos na metabolização do quilomícron em pacientes pós-menopausa com Doença Arterial Coronariana (DAC), em diabéticos tipo II com DAC, em pacientes com hipertensão arterial sistêmica. Além disso, a LDE será usada para verificar se há alterações de remoção da LDL no lupus critematoso sistêmico e em pacientes submetidos a transplante cardíaco. No segundo subprojeto, "Uso da LDE no tratamento do câncer", serão completados os estudos básicos (físico-químicos, experimentação in vitro com linhagens de células neoplásicas e experimentação animal) visando melhorar o entendimento do quimioterápico carmustina ligado à LDE. Será concluído um estudo fase I da LDE-carmustina iniciado no temático anterior e realizados estudos fase II do complexo LDE-carmustina. Neste subprojeto, serão também realizados os estudos básicos da associação LDE-Etoposide e LDE-Paclitaxel (Taxol). Realizaremos também estudo fase I do complexo LDE-Etoposide LDE-Paclitaxel e em seguida estudos fase II desses complexos. Com estas estratégias, no primeiro subprojeto, pretendemos avançar bastante na descrição do metabolismo dos quilomícrons nas doenças que se acompanham de maior aterogênese e esclarecer se a cinética de remoção plasmática da LDL também está envolvida nessas situações de aterogênese aumentada. No segundo subprojeto, pretendemos oferecer à terapêutica do câncer três novas armas, os complexos LDE-Carmustina, LDE-Etoposide e LDE-Paclitaxel. A carmustina, o etoposide e o paclitaxel têm mecanismos de ação diferentes. Conforme a experiência acumulada no projeto temático anterior com a carmustina, o método LDE, ao concentrar os quimioterápicos nos tecidos neoplásicos e diminuir seu afluxo para os tecidos normais, proporciona ouso de doses muito maiores do que no tratamento convencional e reduz os efeitos colaterais devastadores dessas drogas. Com isso, a realização deste subprojeto deverá resultar em um autêntico "upgrade" na terapêutica do câncer. (AU)

Publicações científicas

(9)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SPOSITO‚ A.C.; SANTOS‚ R.D.; AMÂNCIO‚ R.F.; RAMIRES‚ J.A.F.; JOHN CHAPMAN‚ M.; MARANHÃO‚ R.C.. Atorvastatin enhances the plasma clearance of chylomicron-like emulsions in subjects with atherogenic dyslipidemia: relevance to the in vivo metabolism of triglyceride-rich lipoproteins. ATHEROSCLEROSIS, v. 166, n. 2, p. 311-321, 2003. (99/01229-2)

SPOSITO‚ A.C.; SANTOS‚ R.D.; HUEB‚ W.; VENTURA‚ L.I.; VINAGRE‚ C.C.G.; RAMIRES‚ J.A.F.; MARANHÃO‚ R.C.. LDL concentration is correlated with the removal from the plasma of a chylomicron-like emulsion in subjects with coronary artery disease. ATHEROSCLEROSIS, v. 161, n. 2, p. 447-453, 2002. (99/01229-2)

VINAGRE, J. C.; VINAGRE, C. G.; POZZI, F. S.; SLYWITCH, E.; MARANHAO, R. C.. Metabolism of triglyceride-rich lipoproteins and transfer of lipids to high-density lipoproteins (HDL) in vegan and omnivore subjects. NUTRITION METABOLISM AND CARDIOVASCULAR DISEASES, v. 23, n. 1, p. 61-67, JAN 2013. (99/01229-2)

LO PRETE, ANA C.; MARIA, DURVANEI A.; RODRIGUES, DÉBORA G.; VALDUGA, CLAUDETE J.; IBANEZ, OLGA C. M.; MARANHÃO, RAUL C.. Evaluation in melanoma-bearing mice of an etoposide derivative associated to a cholesterol-rich nanoemulsion. Journal of Pharmacy and Pharmacology, v. 58, n. 6, p. 801-808, June 2006. (99/01229-2)

AZEVEDO‚ C.H.M.; CARVALHO‚ J.P.; VALDUGA‚ C.J.; MARANHÃO‚ R.C.. Plasma kinetics and uptake by the tumor of a cholesterol-rich microemulsion (LDE) associated to etoposide oleate in patients with ovarian carcinoma. GYNECOLOGIC ONCOLOGY, v. 97, n. 1, p. 178-182, 2005. (99/01229-2)

BENJÓ‚ A.M.; MARANHÃO‚ R.C.; COIMBRA‚ S.R.; ANDRADE‚ A.; FAVARATO‚ D.; MOLINA‚ M.S.; BRANDIZZI IV‚ L.; DA LUZ‚ P.L.. Accumulation of chylomicron remnants and impaired vascular reactivity occur in subjects with isolated low HDL cholesterol: effects of niacin treatment. ATHEROSCLEROSIS, v. 187, n. 1, p. 116-122, 2006. (99/01229-2)

SPOSITO‚ A.C.; VENTURA‚ L.I.; VINAGRE‚ C.G.; LEMOS‚ P.A.; QUINTELLA‚ E.; SANTOS‚ R.D.; CARNEIRO‚ O.; RAMIRES‚ J.A.F.; MARANHÃO‚ R.C.. Delayed intravascular catabolism of chylomicron-like emulsions is an independent predictor of coronary artery disease. ATHEROSCLEROSIS, v. 176, n. 2, p. 397-403, 2004. (99/01229-2)

RODRIGUES, DEBORA G.; MARIA, DURVANEI A.; FERNANDES, DENISE C.; VALDUGA, CLAUDETE; COUTO, RICARDO D.; IBAÑEZ, OLGA CÉLIA MARTINEZ; MARANHÃO, RAUL C.. Improvement of paclitaxel therapeutic index by derivatization and association to a cholesterol-rich microemulsion: in vitro and in vivo studies. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, v. 55, n. 6, p. 565-576, Jun. 2005. (99/01229-2)

PUK‚ C.G.; VINAGRE‚ C.G.C.; BOCCHI‚ E.; BACAL‚ F.; STOLF‚ N.; MARANHAO‚ R.C.. Plasma kinetics of a cholesterol-rich microemulsion in patients submitted to heart transplantation. TRANSPLANTATION, v. 78, n. 8, p. 1177-1181, 2004. (99/01229-2)