Resumo
O reconhecimento dos microrganismos pelos fagócitos envolve complexos de receptores(PRRs) que reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), receptores para opsoninas (Fc gama e C3b), receptores do tipo toll, além de receptores para mediadores inflamatórios. Existem evidências de interações entre os receptores da imunidade inata, receptores Fc gama e receptores para eicosanóides, e que estas interações influenciam as funções efetoras dos macrófagos, tais como fagocitose e atividade microbicida. Estas interações podem ocorrer entre os receptores presentes em rafts lipídicos e/ou proteínas G envolvidas que levam a indução de diferentes vias de transdução de sinal elicitadas pela ativação destes receptores. Recentemente, demonstramos que o leucotrieno B4 aumenta a atividade microbicida de macrófagos alveolares infectados com Klebsiella pneumoniae (opsonizada com anticorpos) e que este aumento é dependente da ativação de PKC - delta e subseqüente ativação da NADPH oxidase. Não se sabe, entretanto se os leucotrienos interferem com a formação do fagolisossomo, um passo fundamental no controle de infecção por macrófagos. Assim, a primeira parte deste projeto tem por objetivo caracterizar as vias de sinalização acionadas em macrófagos alveolares pela ativação dos receptores Fc gama, receptores tipo toll e receptores para leucotrienos, individualmente ou em associação, e as conseqüências na fagocitose, formação do fagossomo e atividade microbicida. Na inflamação pulmonar os leucócitos que migram para o pulmão são fundamentais na indução e resolução do processo inflamatório mas podem também ser importantes efetores de lesão tecidual. Como exemplos de inflamação mediada por leucócitos no pulmão temos a asma alérgica onde as células efetoras de lesão são os linfócitos e eosinófilos, a inflamação pulmonar decorrente de reperfusão após isquemia, na qual a célula efetora das lesões é o neutrófilo e a inflamação pulmonar por LPS que representa um modelo de inflamação causada por ativação de receptores tipo toll em macrófagos. A ativação destas células de modo a se tornarem efetoras de lesão envolve sinalização por uma vasta gama de receptores. Trabalhos anteriores de nosso laboratório mostraram que, na inflamação imunomediada, os eventos patológicos dependem de interações envolvendo receptores para prostaglandinas, leucotrienos, PAF, bradicinina e endotelinas. Assim, a segunda parte deste projeto tem por objetivo determinar as vias de sinalização acionadas na vigência da inflamação pulmonar alérgica (asma) e não alérgica (LPS e inflamação pulmonar decorrente de isquemia/reperfusão), os eventos patológicos mais relevantes em cada modelo (migração de eosinófilos e linfócitos T gama/delta e NK T, hiperreatividade brônquica, formação de muco, lesão endotelial e remodelamento tecidual) e o efeito dos mediadores lipídicos (prostaglandinas, leucotrienos e PAF), IL17, bradicinina, endotelinas, insulina e proteínas relacionadas a stress celular (UPR, HO-1 e HSP70) nas vias de sinalização e em eventos patológicos selecionados em cada um dos modelos. Um melhor conhecimento de como estes receptores funcionam quando em conjunto e de como as diferentes vias de sinalização interferem umas com as outras permitiria desenvolver novas estratégias para manipular as funções dos leucócitos. Isto poderia levar a novas formas de intervenção farmacológica para aumentar a imunidade natural contra microrganismos patogênicos ou inibir os efeitos deletérios da inflamação. (AU)
Publicações científicas
(10)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
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