Aspectos moleculares envolvidos na atividade microbicida e inflamatória de leucócitos no pulmão

• Processo: 06/03982-5
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de junho de 2007 - 31 de maio de 2013
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Sônia Jancar
• Beneficiário: Sônia Jancar
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Pesq. associados: Carlos Henrique Cardoso Serezani ; Fábio Henrique Kwasniewski ; Joilson de Oliveira Martins ; Pamella Huey Mei Wang ; Reinaldo Correia da Silva ; Richardt Gama Landgraf
• Bolsa(s) vinculada(s): 12/01874-1 - Estudo sobre a associação do receptor CD36 e o receptor de PAF na membrana de macrófagos, BP.IC; 10/09120-0 - Modulação do fenótipo de células dendríticas pelo receptor para o fator ativador de plaquetas (PAFR) e consequências na resposta imune, BP.DD; 10/09388-3 - Aspectos celulares e moleculares da inflamação pulmonar decorrente da sepse em ratos diabéticos e não diabéticos, BP.DD; + mais bolsas vinculadas 09/05290-1 - Interação entre o receptor scavenger cd36 e o receptor para o paf em macrófagos: localização e vias de sinalização comuns., BP.PD; 09/03368-3 - O receptor do PAF na polarização de macrófagos para fenótipo M1 e M2: localização, interações e vias de sinalização, BP.DR; 09/06539-3 - Participação de LTB4 e LTD4 na capacidade de macrófagos alveolares matarem Candida albicans, BP.IC; 08/03722-9 - Aspectos moleculares da atividade da Pentraxina 3 e Leucotrienos na fagocitose e atividade microbicida de macrófagos alveolares, BP.DR; 06/06647-2 - Capacidade microbicida contra klebsiella pneumoniae de macrofagos alveolares provenientes de ratos com asma alergica e sua modulacao por leucotrienos., BP.TT; 06/54691-0 - Efeito da insulina na ativacao de vias de sinalizacao mapk, erk e nf-kb e expressao de inos e cox2 em celulas pulmonares de ratos com inflacao pulmonar por lps ou alergica., BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Sistema respiratório Pulmão Inflamação Imunidade Leucotrienos Prostaglandinas Sinalização intracelular

Resumo

O reconhecimento dos microrganismos pelos fagócitos envolve complexos de receptores(PRRs) que reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), receptores para opsoninas (Fc gama e C3b), receptores do tipo toll, além de receptores para mediadores inflamatórios. Existem evidências de interações entre os receptores da imunidade inata, receptores Fc gama e receptores para eicosanóides, e que estas interações influenciam as funções efetoras dos macrófagos, tais como fagocitose e atividade microbicida. Estas interações podem ocorrer entre os receptores presentes em rafts lipídicos e/ou proteínas G envolvidas que levam a indução de diferentes vias de transdução de sinal elicitadas pela ativação destes receptores. Recentemente, demonstramos que o leucotrieno B4 aumenta a atividade microbicida de macrófagos alveolares infectados com Klebsiella pneumoniae (opsonizada com anticorpos) e que este aumento é dependente da ativação de PKC - delta e subseqüente ativação da NADPH oxidase. Não se sabe, entretanto se os leucotrienos interferem com a formação do fagolisossomo, um passo fundamental no controle de infecção por macrófagos. Assim, a primeira parte deste projeto tem por objetivo caracterizar as vias de sinalização acionadas em macrófagos alveolares pela ativação dos receptores Fc gama, receptores tipo toll e receptores para leucotrienos, individualmente ou em associação, e as conseqüências na fagocitose, formação do fagossomo e atividade microbicida. Na inflamação pulmonar os leucócitos que migram para o pulmão são fundamentais na indução e resolução do processo inflamatório mas podem também ser importantes efetores de lesão tecidual. Como exemplos de inflamação mediada por leucócitos no pulmão temos a asma alérgica onde as células efetoras de lesão são os linfócitos e eosinófilos, a inflamação pulmonar decorrente de reperfusão após isquemia, na qual a célula efetora das lesões é o neutrófilo e a inflamação pulmonar por LPS que representa um modelo de inflamação causada por ativação de receptores tipo toll em macrófagos. A ativação destas células de modo a se tornarem efetoras de lesão envolve sinalização por uma vasta gama de receptores. Trabalhos anteriores de nosso laboratório mostraram que, na inflamação imunomediada, os eventos patológicos dependem de interações envolvendo receptores para prostaglandinas, leucotrienos, PAF, bradicinina e endotelinas. Assim, a segunda parte deste projeto tem por objetivo determinar as vias de sinalização acionadas na vigência da inflamação pulmonar alérgica (asma) e não alérgica (LPS e inflamação pulmonar decorrente de isquemia/reperfusão), os eventos patológicos mais relevantes em cada modelo (migração de eosinófilos e linfócitos T gama/delta e NK T, hiperreatividade brônquica, formação de muco, lesão endotelial e remodelamento tecidual) e o efeito dos mediadores lipídicos (prostaglandinas, leucotrienos e PAF), IL17, bradicinina, endotelinas, insulina e proteínas relacionadas a stress celular (UPR, HO-1 e HSP70) nas vias de sinalização e em eventos patológicos selecionados em cada um dos modelos. Um melhor conhecimento de como estes receptores funcionam quando em conjunto e de como as diferentes vias de sinalização interferem umas com as outras permitiria desenvolver novas estratégias para manipular as funções dos leucócitos. Isto poderia levar a novas formas de intervenção farmacológica para aumentar a imunidade natural contra microrganismos patogênicos ou inibir os efeitos deletérios da inflamação. (AU)

Publicações científicas

(10)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FEITOZA, CARLA Q.; GONALVES, GISELLE M.; SEMEDO, PATRICIA; CENEDEZE, MARCOS A.; PINHEIRO, HELADY S.; BERALDO, FELIPE CAETANO; DOS SANTOS, OSCAR FERNANDO PAVAO; TEIXEIRA, VICENTE DE PAULA A.; DOS REIS, MARLENE A.; MAZZALI, MARILDA; et al. Inhibition of COX 1 and 2 prior to Renal Ischemia/Reperfusion Injury Decreases the Development of Fibrosis. Molecular Medicine, v. 14, n. 11-12, p. 724-730, NOV-DEC 2008. (06/03982-5, 04/13449-7, 07/07139-3)

RIOS, FRANCISCO J.; KOGA, MARIANNA M.; PECENIN, MATEUS; FERRACINI, MATHEUS; GIDLUND, MAGNUS; JANCAR, S.. Oxidized LDL Induces Alternative Macrophage Phenotype through Activation of CD36 and PAFR. Mediators of Inflammation, 2013. (06/03982-5)

WANG‚ P.H.M.; CENEDEZE‚ M.A.; CAMPANHOLLE‚ G.; MALHEIROS‚ D.M.A.C.; DE MOURA TORRES‚ H.A.; PESQUERO‚ J.B.; PACHECO-SILVA‚ A.; C{\=A}MARA‚ N.O.S.. Deletion of bradykinin B1 receptor reduces renal fibrosis. International Immunopharmacology, v. 9, n. 6, p. 653-657, 2009. (04/08311-6, 06/03982-5, 07/07139-3)

RIOS, FRANCISCO J. O.; FERRACINI, MATHEUS; PECENIN, MATEUS; KOGA, MARIANNA M.; WANG, YAJUAN; KETELHUTH, DANIEL F. J.; JANCAR, S.. Uptake of oxLDL and IL-10 Production by Macrophages Requires PAFR and CD36 Recruitment into the Same Lipid Rafts. PLoS One, v. 8, n. 10, OCT 9 2013. (06/03982-5)

FERRACINI, MATHEUS; RIOS, FRANCISCO J. O.; PECENIN, MATEUS; JANCAR, SONIA. Clearance of Apoptotic Cells by Macrophages Induces Regulatory Phenotype and Involves Stimulation of CD36 and Platelet-Activating Factor Receptor. Mediators of Inflammation, 2013. (09/03368-3, 06/03982-5)

FEITOZA, CARLA Q.; SEMEDO, PATRICIA; GONCALVES, GISELLE M.; CENEDEZE, MARCOS A.; PINHEIRO, HELADY S.; PAVAO DOS SANTOS, OSCAR FERNANDO; LANDGRAF, RICHARDT GAMA; PACHECO-SILVA, ALVARO; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN. Modulation of inflammatory response by selective inhibition of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in acute kidney injury. Inflammation Research, v. 59, n. 3, p. 167-175, MAR 2010. (06/03982-5, 07/07139-3)

CAMPANHOLLE, GABRIELA; LANDGRAF, RICHARDT G.; BORDUCCHI, ERICA; SEMEDO, PATRICIA; WANG, PAMELA H. M.; AMANO, MARIANE T.; RUSSO, MOMTCHILO; PACHECO-SILVA, ALVARO; JANCAR, SONIA; CAMARA, NIELS O. S.. Bradykinin inducible receptor is essential to lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice. European Journal of Pharmacology, v. 634, n. 1-3, p. 132-137, MAY 25 2010. (06/03982-5, 06/06236-2, 07/07139-3)

RIOS, FRANCISCO J. O.; KOGA, MARIANA M.; FERRACINI, MATHEUS; JANCAR, SONIA. Co-Stimulation of PAFR and CD36 Is Required for oxLDL-Induced Human Macrophages Activation. PLoS One, v. 7, n. 5, p. e36632, 2012. (06/03982-5, 09/05290-1)

WANG, PAMELLA H. M.; CAMPANHOLLE, GABRIELA; CENEDEZE, MARCOS A.; FEITOZA, CARLA Q.; GONCALVES, GISELLE M.; LANDGRAF, RICHARDT G.; JANCAR, SONIA; PESQUERO, JOAO B.; PACHECO-SILVA, ALVARO; CAMARA, NIELS O. S.. Brabykinin B1 Receptor Antagonism Is Beneficial in Renal Ischemia-Reperfusion Injury. PLoS One, v. 3, n. 8, p. e3050, 2008. (06/03982-5, 04/08311-6, 07/07139-3)

CAMPANHOLLE, G.; LANDGRAF, R. G.; GONCALVES, G. M.; PAIVA, V. N.; MARTINS, J. O.; WANG, P. H. M.; MONTEIRO, R. M. M.; SILVA, R. C.; CENEDEZE, M. A.; TEIXEIRA, V. P. A.; et al. Lung inflammation is induced by renal ischemia and reperfusion injury as part of the systemic inflammatory syndrome. Inflammation Research, v. 59, n. 10, p. 861-869, OCT 2010. (06/03982-5, 06/06236-2, 07/07139-3)