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Patogênese da hipertrofia e insuficiência cardíacas: mecanismos ativados por estimulo mecânico

Processo: 06/54878-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de julho de 2007 - 30 de setembro de 2011
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Kleber Gomes Franchini
Beneficiário:Kleber Gomes Franchini
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):11/01356-8 - Análise funcional e estrutural das proteínas cardíacas associadas ao disco Z, Calsarcina e enigma, BP.DR
11/01538-9 - Estudos da estrutura de mutantes da SHP2, BP.PD
10/17086-7 - Investigação da localização subcelular da quinase de adesão focal (FAK) e sua forma mutada (FAKY397F) em cardiomiócitos in vitro e em corações de camundongos transgênicos, BP.DR
+ mais bolsas vinculadas 09/17597-4 - Caracterização de novos genes alvo dos fatores de transcrição MEF2 em cardiomiócitos, BP.DD
09/17598-0 - Identificação de proteínas nucleares ligantes de FAK em miócitos cardíacos, BP.DR
09/53001-9 - Caracterização funcional do microRNA mmu-mir-1195 na hipertrofia cardíaca, BP.PD
08/57629-0 - Novas quinazolinas 2,8-dissubstituídas com potencial atividade de inibição da quinase de adesão focal (FAK), BP.DR
08/53457-0 - Efeitos da hiperexpressão transgênica de FAK no coração de camundongos, BP.PD
08/53583-5 - Efeito do silenciamento gênico do fator de transcrição MEF2C na hipertrofia e insuficiência cardíaca induzida por sobrecarga pressórica crônica, BP.DR
08/53519-5 - Caracterização topológica e funcional da interação entre a tirosina quinase FAK e o fator de transcrição MEF2, BP.DR
07/59442-1 - Interação com aB-cristalina protege a FAK da degradação e promove a sobrevivência de miócitos cardíacos durante o estresse mecânico, BP.DR
07/59441-5 - Papel regulatório de FAK na expressão de genes relacionados ao transporte e sinalização de cálcio durante a hipertrofia cardíaca, BP.IC
05/59705-7 - Determinação de Sequências de DNA e de proteínas que interagem com a quinase de adesão focal (FAK) no núcleo de cardiomiócitos estriados, BP.PD - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Cardiomegalia  Insuficiência cardíaca congestiva  Sistema cardiovascular  Hipertensão 
Publicação FAPESP:http://www.fapesp.br/tematicos/saude_franchini.pdf

Resumo

As cardiopatias mais prevalentes (e.g., hipertensiva e isquêmica) provocam aumento da massa (i.e., hipertrofia) e modificação da forma (i.e., remodelamento) do ventrículo esquerdo. Paralelamente, são observadas alterações complexas e progressivas da estrutura do miocárdio caracterizadas por hipertrofia e degeneração dos miócitos cardíacos e fibrose intersticial. As disfunções da contratilidade e do relaxamento causadas pelas alterações estruturais do miocárdio acabam por repercutir clinicamente como insuficiência cardíaca, condição grave, responsável por parte significativa das elevadas morbidade e mortalidade das doenças cardiovasculares. O aumento prolongado da carga mecânica é condição necessária para o estabelecimento das alterações estruturais do miocárdio, principalmente a hipertrofia dos miócitos cardíacos. Uma parte importante da fronteira da pesquisa da patogênese da hipertrofia e insuficiência cardíaca encontra-se no estudo da rede de sinalização celular envolvida na resposta de miócitos cardíacos a forças mecânicas. Espera-se que o detalhamento de mecanismos de sinalização a forças mecânicas traga novas oportunidades terapêuticas para a hipertrofia e insuficiência cardíacas. Por outro lado, há também grande interesse em se definirem aspectos do cenário clínico que reflitam a patogênese e progressão das alterações miocárdicas. Em estudos anteriores, demonstramos a importância da rede de sinalização representada pela quinase de adesão focal (FAK) e o fator de transcrição MEF2 para a gênese das alterações fenotípicas dos miócitos cardíacos em resposta ao estiramento. No cenário clínico-fisiopatológico demonstramos a precocidade das manifestações funcionais do crescimento hipertrófico do miocárdio e também a possível reversibilidade das repercussões clínicas e prognósticas das alterações estruturais do miocárdio hipertrófico. Nossa proposta no presente projeto inclui 10 subprojetos que têm como objetivos amplos: 1) esclarecer aspectos moleculares da ativação da FAK pelo estímulo mecânico; 2) o uso de interferência de RNA para observar os efeitos da FAK e outras moléculas de sinalização importantes no contexto da mecano-transdução em miócitos cardíacos (SHP2, αB-Cristalina e MEF2); 3) esclarecer mecanismos coordenados pela FAK na regulação da transcrição gênica; 4) produzir inibidores farmacológicos da FAK; 5) correlacionar a expressão e a atividade da FAK no miocárdio remoto de pacientes com função ventricular e prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca causada por infarto do miocárdio e 6) determinar mecanismos envolvidos na gênese das alterações funcionais em pacientes hipertensos com alterações incipientes do ventrículo esquerdo. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Revista Pesquisa FAPESP sobre o auxílio::
O sensor do coração 
Fluxo livre 

Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PEREIRA, MICHELLE B. M.; SANTOS, ALINE M.; GONCALVES, DANIELI C.; CARDOSO, ALISSON C.; CONSONNI, SILVIO R.; GOZZO, FABIO C.; OLIVEIRA, PAULO S.; PEREIRA, ANA HELENA M.; FIGUEIREDO, ALANA R.; TIROLI-CEPEDA, ANA O.; RAMOS, CARLOS H. I.; DE THOMAZ, ANDRE A.; CESAR, CARLOS L.; FRANCHINI, KLEBER G. alpha B-crystallin interacts with and prevents stress-activated proteolysis of focal adhesion kinase by calpain in cardiomyocytes. NATURE COMMUNICATIONS, v. 5, OCT 2014. Citações Web of Science: 17.
CLEMENTE, C. F. M. Z.; XAVIER-NETO, J.; COSTA, A. P. DALLA; CONSONNI, S. R.; ANTUNES, J. E.; ROCCO, S. A.; PEREIRA, M. B.; JUDICE, C. C.; STRAUSS, B.; JOAZEIRO, P. P.; MATOS-SOUZA, J. R.; FRANCHINI, K. G. Focal adhesion kinase governs cardiac concentric hypertrophic growth by activating the AKT and mTOR pathways. JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY, v. 52, n. 2, SI, p. 493-501, FEB 2012. Citações Web of Science: 38.
FRANCHINI, K. G. Focal adhesion kinase - The basis of local hypertrophic signaling domains. JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY, v. 52, n. 2, SI, p. 485-492, FEB 2012. Citações Web of Science: 29.
SANTOS, ALINE M.; SCHECHTMAN, DEBORAH; CARDOSO, ALISSON C.; CLEMENTE, CAROLINA F. M. Z.; SILVA, JULIO C.; FIORAMONTE, MARIANA; PEREIRA, MICHELLE B. M.; MARIN, TALITA M.; OLIVEIRA, PAULO S. L.; FIGUEIRA, ANA CAROLINA M.; OLIVEIRA, SAULO H. P.; TORRIANI, IRIS L.; GOZZO, FABIO C.; NETO, JOSE XAVIER; FRANCHINI, KLEBER G. FERM domain interaction with myosin negatively regulates FAK in cardiomyocyte hypertrophy. Nature Chemical Biology, v. 8, n. 1, p. 102-110, JAN 2012. Citações Web of Science: 14.
DALLA COSTA, ANA PAULA; CLEMENTE, CAROLINA F. M. Z.; CARVALHO, HERNANDES F.; CARVALHEIRA, JOSE B.; NADRUZ, JR., WILSON; FRANCHINI, KLEBER G. RETRACTED: FAK mediates the activation of cardiac fibroblasts induced by mechanical stress through regulation of the mTOR complex (Retracted article. See vol. 104, pg. 512, 2014). Cardiovascular Research, v. 86, n. 3, p. 421-431, JUN 1 2010. Citações Web of Science: 44.
K.G. FRANCHINI; C.F.M.Z. CLEMENTE; T.M. MARIN. Focal adhesion kinase signaling in cardiac hypertrophy and failure. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 42, n. 1, p. 44-52, Jan. 2009.
DE OLIVEIRA, MICHEL V.; MARIN, TALITA M.; CLEMENTE, CAROLINA F.; DALLA COSTA, ANA PAULA; JUDICE, CARLA C.; FRANCHINI, KLEBER G. SHP-2 regulates myogenesis by coupling to FAK signaling pathway. FEBS Letters, v. 583, n. 18, p. 2975-2981, 2009. Citações Web of Science: 11.
PEREIRA, ANA HELENA M.; CLEMENTE, CAROLINA F. M. Z.; CARDOSO, ALISSON C.; THEIZEN, THAIS H.; ROCCO, SILVANA A.; JUDICE, CARLA C.; GUIDO, MARIA CAROLINA; PASCOAL, VINICIUS D. B.; LOPES-CENDES, ISCIA; SOUZA, JOSE ROBERTO M.; FRANCHINI, KLEBER G. MEF2C Silencing Attenuates Load-Induced Left Ventricular Hypertrophy by Modulating mTOR/S6K Pathway in Mice. PLoS One, v. 4, n. 12, p. e8472, 2009. Citações Web of Science: 28.
MARIN, TALITA M.; CLEMENTE, CAROLINA F. M. Z.; SANTOS, ALINE M.; PICARDI, PATY K.; PASCOAL, VINICIUS D. B.; LOPES-CENDES, ISCIA; SAAD, MARIO J. A.; FRANCHINI, KLEBER G. Shp2 negatively regulates growth in cardiomyocytes by controlling focal adhesion kinase/Src and mTOR pathways. Circulation Research, v. 103, n. 8, p. 813-U90, OCT 10 2008. Citações Web of Science: 40.

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