Patogênese da hipertrofia e insuficiência cardíacas: mecanismos ativados por estimulo mecânico

• Processo: 06/54878-3
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de julho de 2007 - 30 de setembro de 2011
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Kleber Gomes Franchini
• Beneficiário: Kleber Gomes Franchini
• Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 11/01356-8 - Análise Funcional e Estrutural das Proteínas Cardíacas Associadas ao Disco Z, Calsarcina e Enigma, BP.DR; 11/01538-9 - Estudos da estrutura de mutantes da Shp2, BP.PD; 10/17086-7 - Investigação da localização subcelular da quinase de adesão focal (FAK) e sua forma mutada (FAKY397F) em cardiomiócitos in vitro e em corações de camundongos transgênicos, BP.DR; + mais bolsas vinculadas 09/17597-4 - Caracterização de novos genes alvo dos fatores de transcrição MEF2 em cardiomiócitos, BP.DD; 09/17598-0 - Identificação de proteínas nucleares ligantes de FAK em miocitos cardíacos, BP.DR; 09/53001-9 - Caracterizacao funcional do microrna mmu-mir-1195 na hipertrofia cardiaca., BP.PD; 08/57629-0 - Novas quinazolinas 2,8-dissubstituídas com potencial atividade de inibição da quinase de adesão focal (FAK), BP.DR; 08/53457-0 - Efeitos da hiperexpressao transgenica de fak no coracao de camundongos., BP.PD; 08/53519-5 - Caracterizacao topologica e funcional da interacao entre a tirosina quinase fak e o fator de transcricao mef2., BP.DR; 08/53583-5 - Efeito do silenciamento genico do fator de transcricao mef2c na hipertrofia e insuficiencia cardiaca induzida por sobrecarga pressorica cronica., BP.DR; 07/59442-1 - interacao com aB-cristalina protege a FAK da degradacao e promove a sobrevivencia de miocitos cardiacos durante o estresse mecanico, BP.DR; 07/59441-5 - Papel regulatorio de fak na expressao de genes relacionados ao transporte e sinalizacao de calcio durante a hipertrofia cardiaca., BP.IC; 05/59705-7 - Determinacao de sequencias de dna e de proteinas que interagem com a quinase de adesao focal (fak) no nucleo de cardiomiocitos estriados., BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Cardiomegalia Insuficiência cardíaca congestiva Sistema cardiovascular Hipertensão
• Publicação FAPESP: https://www.fapesp.br/tematicos/saude_franchini.pdf

Resumo

As cardiopatias mais prevalentes (e.g., hipertensiva e isquêmica) provocam aumento da massa (i.e., hipertrofia) e modificação da forma (i.e., remodelamento) do ventrículo esquerdo. Paralelamente, são observadas alterações complexas e progressivas da estrutura do miocárdio caracterizadas por hipertrofia e degeneração dos miócitos cardíacos e fibrose intersticial. As disfunções da contratilidade e do relaxamento causadas pelas alterações estruturais do miocárdio acabam por repercutir clinicamente como insuficiência cardíaca, condição grave, responsável por parte significativa das elevadas morbidade e mortalidade das doenças cardiovasculares. O aumento prolongado da carga mecânica é condição necessária para o estabelecimento das alterações estruturais do miocárdio, principalmente a hipertrofia dos miócitos cardíacos. Uma parte importante da fronteira da pesquisa da patogênese da hipertrofia e insuficiência cardíaca encontra-se no estudo da rede de sinalização celular envolvida na resposta de miócitos cardíacos a forças mecânicas. Espera-se que o detalhamento de mecanismos de sinalização a forças mecânicas traga novas oportunidades terapêuticas para a hipertrofia e insuficiência cardíacas. Por outro lado, há também grande interesse em se definirem aspectos do cenário clínico que reflitam a patogênese e progressão das alterações miocárdicas. Em estudos anteriores, demonstramos a importância da rede de sinalização representada pela quinase de adesão focal (FAK) e o fator de transcrição MEF2 para a gênese das alterações fenotípicas dos miócitos cardíacos em resposta ao estiramento. No cenário clínico-fisiopatológico demonstramos a precocidade das manifestações funcionais do crescimento hipertrófico do miocárdio e também a possível reversibilidade das repercussões clínicas e prognósticas das alterações estruturais do miocárdio hipertrófico. Nossa proposta no presente projeto inclui 10 subprojetos que têm como objetivos amplos: 1) esclarecer aspectos moleculares da ativação da FAK pelo estímulo mecânico; 2) o uso de interferência de RNA para observar os efeitos da FAK e outras moléculas de sinalização importantes no contexto da mecano-transdução em miócitos cardíacos (SHP2, αB-Cristalina e MEF2); 3) esclarecer mecanismos coordenados pela FAK na regulação da transcrição gênica; 4) produzir inibidores farmacológicos da FAK; 5) correlacionar a expressão e a atividade da FAK no miocárdio remoto de pacientes com função ventricular e prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca causada por infarto do miocárdio e 6) determinar mecanismos envolvidos na gênese das alterações funcionais em pacientes hipertensos com alterações incipientes do ventrículo esquerdo. (AU)

Publicações científicas

(9)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PEREIRA, MICHELLE B. M.; SANTOS, ALINE M.; GONCALVES, DANIELI C.; CARDOSO, ALISSON C.; CONSONNI, SILVIO R.; GOZZO, FABIO C.; OLIVEIRA, PAULO S.; PEREIRA, ANA HELENA M.; FIGUEIREDO, ALANA R.; TIROLI-CEPEDA, ANA O.; et al. alpha B-crystallin interacts with and prevents stress-activated proteolysis of focal adhesion kinase by calpain in cardiomyocytes. NATURE COMMUNICATIONS, v. 5, OCT 2014. (07/59442-1, 07/55930-1, 08/57805-2, 06/54878-3, 08/53519-5, 10/02628-9)

K.G. FRANCHINI; C.F.M.Z. CLEMENTE; T.M. MARIN. Focal adhesion kinase signaling in cardiac hypertrophy and failure. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 42, n. 1, p. 44-52, 2009-01-00. (06/55920-3, 04/10167-0, 06/54878-3)

DE OLIVEIRA, MICHEL V.; MARIN, TALITA M.; CLEMENTE, CAROLINA F.; DALLA COSTA, ANA PAULA; JUDICE, CARLA C.; FRANCHINI, KLEBER G.. SHP-2 regulates myogenesis by coupling to FAK signaling pathway. FEBS Letters, v. 583, n. 18, p. 2975-2981, 2009. (06/54878-3)

PEREIRA, ANA HELENA M.; CLEMENTE, CAROLINA F. M. Z.; CARDOSO, ALISSON C.; THEIZEN, THAIS H.; ROCCO, SILVANA A.; JUDICE, CARLA C.; GUIDO, MARIA CAROLINA; PASCOAL, VINICIUS D. B.; LOPES-CENDES, ISCIA; SOUZA, JOSE ROBERTO M.; et al. MEF2C Silencing Attenuates Load-Induced Left Ventricular Hypertrophy by Modulating mTOR/S6K Pathway in Mice. PLoS One, v. 4, n. 12, p. e8472, 2009. (06/54878-3, 08/53519-5, 08/53583-5)

FRANCHINI, K. G.. Focal adhesion kinase - The basis of local hypertrophic signaling domains. JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY, v. 52, n. 2, SI, p. 485-492, FEB 2012. (07/59442-1, 08/53457-0, 06/54878-3, 08/57629-0)

CLEMENTE, C. F. M. Z.; XAVIER-NETO, J.; COSTA, A. P. DALLA; CONSONNI, S. R.; ANTUNES, J. E.; ROCCO, S. A.; PEREIRA, M. B.; JUDICE, C. C.; STRAUSS, B.; JOAZEIRO, P. P.; et al. Focal adhesion kinase governs cardiac concentric hypertrophic growth by activating the AKT and mTOR pathways. JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY, v. 52, n. 2, SI, p. 493-501, FEB 2012. (07/59442-1, 08/53457-0, 06/54878-3, 08/57629-0)

DALLA COSTA, ANA PAULA; CLEMENTE, CAROLINA F. M. Z.; CARVALHO, HERNANDES F.; CARVALHEIRA, JOSE B.; NADRUZ, JR., WILSON; FRANCHINI, KLEBER G.. RETRACTED: FAK mediates the activation of cardiac fibroblasts induced by mechanical stress through regulation of the mTOR complex (Retracted article. See vol. 104, pg. 512, 2014). Cardiovascular Research, v. 86, n. 3, p. 421-431, JUN 1 2010. (06/54878-3)

MARIN, TALITA M.; CLEMENTE, CAROLINA F. M. Z.; SANTOS, ALINE M.; PICARDI, PATY K.; PASCOAL, VINICIUS D. B.; LOPES-CENDES, ISCIA; SAAD, MARIO J. A.; FRANCHINI, KLEBER G.. Shp2 negatively regulates growth in cardiomyocytes by controlling focal adhesion kinase/Src and mTOR pathways. Circulation Research, v. 103, n. 8, p. 813-U90, OCT 10 2008. (04/10167-0, 06/54878-3, 06/55920-3)

SANTOS, ALINE M.; SCHECHTMAN, DEBORAH; CARDOSO, ALISSON C.; CLEMENTE, CAROLINA F. M. Z.; SILVA, JULIO C.; FIORAMONTE, MARIANA; PEREIRA, MICHELLE B. M.; MARIN, TALITA M.; OLIVEIRA, PAULO S. L.; FIGUEIRA, ANA CAROLINA M.; et al. FERM domain interaction with myosin negatively regulates FAK in cardiomyocyte hypertrophy. Nature Chemical Biology, v. 8, n. 1, p. 102-110, JAN 2012. (07/59442-1, 07/55930-1, 08/57805-2, 06/54878-3, 08/53519-5, 10/02628-9)