Patogênese da hipertrofia e insuficiência cardíacas: mecanismos ativados por estimulo mecânico

• Processo: 06/54878-3
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de julho de 2007 - 30 de setembro de 2011
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Kleber Gomes Franchini
• Beneficiário: Kleber Gomes Franchini
• Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 11/01356-8 - Análise funcional e estrutural das proteínas cardíacas associadas ao disco Z, Calsarcina e enigma, BP.DR; 11/01538-9 - Estudos da estrutura de mutantes da SHP2, BP.PD; 10/17086-7 - Investigação da localização subcelular da quinase de adesão focal (FAK) e sua forma mutada (FAKY397F) em cardiomiócitos in vitro e em corações de camundongos transgênicos, BP.DR; + mais bolsas vinculadas 09/17597-4 - Caracterização de novos genes alvo dos fatores de transcrição MEF2 em cardiomiócitos, BP.DD; 09/17598-0 - Identificação de proteínas nucleares ligantes de FAK em miócitos cardíacos, BP.DR; 09/53001-9 - Caracterização funcional do microRNA mmu-mir-1195 na hipertrofia cardíaca, BP.PD; 08/57629-0 - Novas quinazolinas 2,8-dissubstituídas com potencial atividade de inibição da quinase de adesão focal (FAK), BP.DR; 08/53457-0 - Efeitos da hiperexpressão transgênica de FAK no coração de camundongos, BP.PD; 08/53519-5 - Caracterização topológica e funcional da interação entre a tirosina quinase FAK e o fator de transcrição MEF2, BP.DR; 08/53583-5 - Efeito do silenciamento gênico do fator de transcrição MEF2C na hipertrofia e insuficiência cardíaca induzida por sobrecarga pressórica crônica, BP.DR; 07/59442-1 - Interação com aB-cristalina protege a FAK da degradação e promove a sobrevivência de miócitos cardíacos durante o estresse mecânico, BP.DR; 07/59441-5 - Papel regulatório de FAK na expressão de genes relacionados ao transporte e sinalização de cálcio durante a hipertrofia cardíaca, BP.IC; 05/59705-7 - Determinação de Sequências de DNA e de proteínas que interagem com a quinase de adesão focal (FAK) no núcleo de cardiomiócitos estriados, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Cardiomegalia Insuficiência cardíaca congestiva Sistema cardiovascular Hipertensão
• Publicação FAPESP: http://www.fapesp.br/tematicos/saude_franchini.pdf

Resumo

As cardiopatias mais prevalentes (e.g., hipertensiva e isquêmica) provocam aumento da massa (i.e., hipertrofia) e modificação da forma (i.e., remodelamento) do ventrículo esquerdo. Paralelamente, são observadas alterações complexas e progressivas da estrutura do miocárdio caracterizadas por hipertrofia e degeneração dos miócitos cardíacos e fibrose intersticial. As disfunções da contratilidade e do relaxamento causadas pelas alterações estruturais do miocárdio acabam por repercutir clinicamente como insuficiência cardíaca, condição grave, responsável por parte significativa das elevadas morbidade e mortalidade das doenças cardiovasculares. O aumento prolongado da carga mecânica é condição necessária para o estabelecimento das alterações estruturais do miocárdio, principalmente a hipertrofia dos miócitos cardíacos. Uma parte importante da fronteira da pesquisa da patogênese da hipertrofia e insuficiência cardíaca encontra-se no estudo da rede de sinalização celular envolvida na resposta de miócitos cardíacos a forças mecânicas. Espera-se que o detalhamento de mecanismos de sinalização a forças mecânicas traga novas oportunidades terapêuticas para a hipertrofia e insuficiência cardíacas. Por outro lado, há também grande interesse em se definirem aspectos do cenário clínico que reflitam a patogênese e progressão das alterações miocárdicas. Em estudos anteriores, demonstramos a importância da rede de sinalização representada pela quinase de adesão focal (FAK) e o fator de transcrição MEF2 para a gênese das alterações fenotípicas dos miócitos cardíacos em resposta ao estiramento. No cenário clínico-fisiopatológico demonstramos a precocidade das manifestações funcionais do crescimento hipertrófico do miocárdio e também a possível reversibilidade das repercussões clínicas e prognósticas das alterações estruturais do miocárdio hipertrófico. Nossa proposta no presente projeto inclui 10 subprojetos que têm como objetivos amplos: 1) esclarecer aspectos moleculares da ativação da FAK pelo estímulo mecânico; 2) o uso de interferência de RNA para observar os efeitos da FAK e outras moléculas de sinalização importantes no contexto da mecano-transdução em miócitos cardíacos (SHP2, αB-Cristalina e MEF2); 3) esclarecer mecanismos coordenados pela FAK na regulação da transcrição gênica; 4) produzir inibidores farmacológicos da FAK; 5) correlacionar a expressão e a atividade da FAK no miocárdio remoto de pacientes com função ventricular e prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca causada por infarto do miocárdio e 6) determinar mecanismos envolvidos na gênese das alterações funcionais em pacientes hipertensos com alterações incipientes do ventrículo esquerdo. (AU)

Publicações científicas

(9)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PEREIRA, MICHELLE B. M.; SANTOS, ALINE M.; GONCALVES, DANIELI C.; CARDOSO, ALISSON C.; CONSONNI, SILVIO R.; GOZZO, FABIO C.; OLIVEIRA, PAULO S.; PEREIRA, ANA HELENA M.; FIGUEIREDO, ALANA R.; TIROLI-CEPEDA, ANA O.; RAMOS, CARLOS H. I.; DE THOMAZ, ANDRE A.; CESAR, CARLOS L.; FRANCHINI, KLEBER G. alpha B-crystallin interacts with and prevents stress-activated proteolysis of focal adhesion kinase by calpain in cardiomyocytes. NATURE COMMUNICATIONS, v. 5, OCT 2014. Citações Web of Science: 17.

CLEMENTE, C. F. M. Z.; XAVIER-NETO, J.; COSTA, A. P. DALLA; CONSONNI, S. R.; ANTUNES, J. E.; ROCCO, S. A.; PEREIRA, M. B.; JUDICE, C. C.; STRAUSS, B.; JOAZEIRO, P. P.; MATOS-SOUZA, J. R.; FRANCHINI, K. G. Focal adhesion kinase governs cardiac concentric hypertrophic growth by activating the AKT and mTOR pathways. JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY, v. 52, n. 2, SI, p. 493-501, FEB 2012. Citações Web of Science: 37.

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SANTOS, ALINE M.; SCHECHTMAN, DEBORAH; CARDOSO, ALISSON C.; CLEMENTE, CAROLINA F. M. Z.; SILVA, JULIO C.; FIORAMONTE, MARIANA; PEREIRA, MICHELLE B. M.; MARIN, TALITA M.; OLIVEIRA, PAULO S. L.; FIGUEIRA, ANA CAROLINA M.; OLIVEIRA, SAULO H. P.; TORRIANI, IRIS L.; GOZZO, FABIO C.; NETO, JOSE XAVIER; FRANCHINI, KLEBER G. FERM domain interaction with myosin negatively regulates FAK in cardiomyocyte hypertrophy. Nature Chemical Biology, v. 8, n. 1, p. 102-110, JAN 2012. Citações Web of Science: 14.

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DE OLIVEIRA, MICHEL V.; MARIN, TALITA M.; CLEMENTE, CAROLINA F.; DALLA COSTA, ANA PAULA; JUDICE, CARLA C.; FRANCHINI, KLEBER G. SHP-2 regulates myogenesis by coupling to FAK signaling pathway. FEBS Letters, v. 583, n. 18, p. 2975-2981, 2009. Citações Web of Science: 11.

PEREIRA, ANA HELENA M.; CLEMENTE, CAROLINA F. M. Z.; CARDOSO, ALISSON C.; THEIZEN, THAIS H.; ROCCO, SILVANA A.; JUDICE, CARLA C.; GUIDO, MARIA CAROLINA; PASCOAL, VINICIUS D. B.; LOPES-CENDES, ISCIA; SOUZA, JOSE ROBERTO M.; FRANCHINI, KLEBER G. MEF2C Silencing Attenuates Load-Induced Left Ventricular Hypertrophy by Modulating mTOR/S6K Pathway in Mice. PLoS One, v. 4, n. 12, p. e8472, 2009. Citações Web of Science: 27.

MARIN, TALITA M.; CLEMENTE, CAROLINA F. M. Z.; SANTOS, ALINE M.; PICARDI, PATY K.; PASCOAL, VINICIUS D. B.; LOPES-CENDES, ISCIA; SAAD, MARIO J. A.; FRANCHINI, KLEBER G. Shp2 negatively regulates growth in cardiomyocytes by controlling focal adhesion kinase/Src and mTOR pathways. Circulation Research, v. 103, n. 8, p. 813-U90, OCT 10 2008. Citações Web of Science: 40.