Resumo
As cardiopatias mais prevalentes (e.g., hipertensiva e isquêmica) provocam aumento da massa (i.e., hipertrofia) e modificação da forma (i.e., remodelamento) do ventrículo esquerdo. Paralelamente, são observadas alterações complexas e progressivas da estrutura do miocárdio caracterizadas por hipertrofia e degeneração dos miócitos cardíacos e fibrose intersticial. As disfunções da contratilidade e do relaxamento causadas pelas alterações estruturais do miocárdio acabam por repercutir clinicamente como insuficiência cardíaca, condição grave, responsável por parte significativa das elevadas morbidade e mortalidade das doenças cardiovasculares. O aumento prolongado da carga mecânica é condição necessária para o estabelecimento das alterações estruturais do miocárdio, principalmente a hipertrofia dos miócitos cardíacos. Uma parte importante da fronteira da pesquisa da patogênese da hipertrofia e insuficiência cardíaca encontra-se no estudo da rede de sinalização celular envolvida na resposta de miócitos cardíacos a forças mecânicas. Espera-se que o detalhamento de mecanismos de sinalização a forças mecânicas traga novas oportunidades terapêuticas para a hipertrofia e insuficiência cardíacas. Por outro lado, há também grande interesse em se definirem aspectos do cenário clínico que reflitam a patogênese e progressão das alterações miocárdicas. Em estudos anteriores, demonstramos a importância da rede de sinalização representada pela quinase de adesão focal (FAK) e o fator de transcrição MEF2 para a gênese das alterações fenotípicas dos miócitos cardíacos em resposta ao estiramento. No cenário clínico-fisiopatológico demonstramos a precocidade das manifestações funcionais do crescimento hipertrófico do miocárdio e também a possível reversibilidade das repercussões clínicas e prognósticas das alterações estruturais do miocárdio hipertrófico. Nossa proposta no presente projeto inclui 10 subprojetos que têm como objetivos amplos: 1) esclarecer aspectos moleculares da ativação da FAK pelo estímulo mecânico; 2) o uso de interferência de RNA para observar os efeitos da FAK e outras moléculas de sinalização importantes no contexto da mecano-transdução em miócitos cardíacos (SHP2, αB-Cristalina e MEF2); 3) esclarecer mecanismos coordenados pela FAK na regulação da transcrição gênica; 4) produzir inibidores farmacológicos da FAK; 5) correlacionar a expressão e a atividade da FAK no miocárdio remoto de pacientes com função ventricular e prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca causada por infarto do miocárdio e 6) determinar mecanismos envolvidos na gênese das alterações funcionais em pacientes hipertensos com alterações incipientes do ventrículo esquerdo. (AU)
Publicações científicas
(9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PEREIRA, MICHELLE B. M.;
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CARDOSO, ALISSON C.;
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