Patogênese da hipertrofia e insuficiência cardíacas: mecanismos ativados por estimulo mecânico

• Processo: 06/54878-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2007
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2011
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Kleber Gomes Franchini
• Beneficiário: Kleber Gomes Franchini
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 11/01356-8 - Análise Funcional e Estrutural das Proteínas Cardíacas Associadas ao Disco Z, Calsarcina e Enigma, BP.DR; 11/01538-9 - Estudos da estrutura de mutantes da Shp2, BP.PD; 10/17086-7 - Investigação da localização subcelular da quinase de adesão focal (FAK) e sua forma mutada (FAKY397F) em cardiomiócitos in vitro e em corações de camundongos transgênicos, BP.DR; + mais bolsas vinculadas 09/17597-4 - Caracterização de novos genes alvo dos fatores de transcrição MEF2 em cardiomiócitos, BP.DD; 09/17598-0 - Identificação de proteínas nucleares ligantes de FAK em miocitos cardíacos, BP.DR; 09/53001-9 - Caracterizacao funcional do microrna mmu-mir-1195 na hipertrofia cardiaca., BP.PD; 08/57629-0 - Novas quinazolinas 2,8-dissubstituídas com potencial atividade de inibição da quinase de adesão focal (FAK), BP.DR; 08/53457-0 - Efeitos da hiperexpressao transgenica de fak no coracao de camundongos., BP.PD; 08/53583-5 - Efeito do silenciamento genico do fator de transcricao mef2c na hipertrofia e insuficiencia cardiaca induzida por sobrecarga pressorica cronica., BP.DR; 08/53519-5 - Caracterizacao topologica e funcional da interacao entre a tirosina quinase fak e o fator de transcricao mef2., BP.DR; 07/59442-1 - interacao com aB-cristalina protege a FAK da degradacao e promove a sobrevivencia de miocitos cardiacos durante o estresse mecanico, BP.DR; 07/59441-5 - Papel regulatorio de fak na expressao de genes relacionados ao transporte e sinalizacao de calcio durante a hipertrofia cardiaca., BP.IC; 05/59705-7 - Determinacao de sequencias de dna e de proteinas que interagem com a quinase de adesao focal (fak) no nucleo de cardiomiocitos estriados., BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Cardiomegalia Insuficiência cardíaca congestiva Sistema cardiovascular Hipertensão
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Desenvolvimento De Drogas | Hipertrofia Cardiaca | Insuficiencia Cardiaca | Sinalizacao Celular | Sistema Cardiovascular
• Publicação FAPESP: https://www.fapesp.br/tematicos/saude_franchini.pdf

Resumo

As cardiopatias mais prevalentes (e.g., hipertensiva e isquêmica) provocam aumento da massa (i.e., hipertrofia) e modificação da forma (i.e., remodelamento) do ventrículo esquerdo. Paralelamente, são observadas alterações complexas e progressivas da estrutura do miocárdio caracterizadas por hipertrofia e degeneração dos miócitos cardíacos e fibrose intersticial. As disfunções da contratilidade e do relaxamento causadas pelas alterações estruturais do miocárdio acabam por repercutir clinicamente como insuficiência cardíaca, condição grave, responsável por parte significativa das elevadas morbidade e mortalidade das doenças cardiovasculares. O aumento prolongado da carga mecânica é condição necessária para o estabelecimento das alterações estruturais do miocárdio, principalmente a hipertrofia dos miócitos cardíacos. Uma parte importante da fronteira da pesquisa da patogênese da hipertrofia e insuficiência cardíaca encontra-se no estudo da rede de sinalização celular envolvida na resposta de miócitos cardíacos a forças mecânicas. Espera-se que o detalhamento de mecanismos de sinalização a forças mecânicas traga novas oportunidades terapêuticas para a hipertrofia e insuficiência cardíacas. Por outro lado, há também grande interesse em se definirem aspectos do cenário clínico que reflitam a patogênese e progressão das alterações miocárdicas. Em estudos anteriores, demonstramos a importância da rede de sinalização representada pela quinase de adesão focal (FAK) e o fator de transcrição MEF2 para a gênese das alterações fenotípicas dos miócitos cardíacos em resposta ao estiramento. No cenário clínico-fisiopatológico demonstramos a precocidade das manifestações funcionais do crescimento hipertrófico do miocárdio e também a possível reversibilidade das repercussões clínicas e prognósticas das alterações estruturais do miocárdio hipertrófico. Nossa proposta no presente projeto inclui 10 subprojetos que têm como objetivos amplos: 1) esclarecer aspectos moleculares da ativação da FAK pelo estímulo mecânico; 2) o uso de interferência de RNA para observar os efeitos da FAK e outras moléculas de sinalização importantes no contexto da mecano-transdução em miócitos cardíacos (SHP2, αB-Cristalina e MEF2); 3) esclarecer mecanismos coordenados pela FAK na regulação da transcrição gênica; 4) produzir inibidores farmacológicos da FAK; 5) correlacionar a expressão e a atividade da FAK no miocárdio remoto de pacientes com função ventricular e prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca causada por infarto do miocárdio e 6) determinar mecanismos envolvidos na gênese das alterações funcionais em pacientes hipertensos com alterações incipientes do ventrículo esquerdo. (AU)

Publicações científicas

(12)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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