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Seleção de peptídeos ligantes de ERBB2 potencialmente úteis no tratamento do câncer de mama

Processo: 04/05476-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2004 - 31 de outubro de 2006
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Maria Aparecida da Silva Pinhal
Beneficiário:Maria Aparecida da Silva Pinhal
Instituição-sede: Faculdade de Medicina do ABC (FMABC). Organização Social de Saúde. Fundação do ABC. Santo André , SP, Brasil
Assunto(s):Neoplasias mamárias 

Resumo

O fator limitante para a cura de pacientes portadoras de câncer de mama após a cirurgia e remoção do tumor primário é o aparecimento de metástases à distância, pois a doença metastática nestas pacientes é incurável com os recursos terapêuticos atuais. Desta forma, apesar dos avanços no diagnóstico precoce e de novas terapias adjuvantes para o tratamento do câncer de mama, o índice de mortalidade causado por essa doença ainda é extremamente elevado, representando a principal causa de mortalidade por câncer em mulheres em nosso país. Para que a metástase tumoral se desenvolva, processos moleculares são essenciais como a angiogênese e a ação de vários fatores de crescimento. Portanto, a inibição do processo de angiogênese e da proliferação celular estimulada pelos fatores de crescimento tem se tornado uma das alternativas terapêuticas no combate às metástases tumorais. Um dos alvos moleculares terapêuticos que tem produzido recentemente interessantes resultados clínicos é a interferência com receptores celulares de fatores de crescimento como é o caso do ErbB2, o receptor do fator de crescimento EGF (fator de crescimento epidermal). Um anticorpo monoclonal (Herceptin® ou Herceptina), tem sido utilizado como terapia antitumoral ou em combinação com outras drogas quimioterapêuticas convencionais e mostrou uma redução significante no crescimento do tumor e prolongou a sobrevivência de algumas pacientes (Baselga et al. 1996; Baselga et al. 1998). Com base nesses resultados o FDA aprovou o Herceptin® para o tratamento do câncer de mama em 1998. Dados preliminares de nosso laboratório (Fonseca et al. 2000) demonstram que através da técnica de RT-PCR conseguimos detectar a expressão do gene c-erbB-2 em 1 célula MCF-7 (que é positiva para a expressão de c-erbB-2) em uma mistura com 1,000,000 de células CCRF-CEM (negativas para a expressão de cerb-2). Quando avaliamos 16 pacientes com câncer de mama observamos que 25% das pacientes eram positivas antes da quimioterapia e que 80% das amostras durante o tratamento quimioterápico eram negativas comparadas com apenas 10% das amostras colhidas fora do período de quimioterapia (p = 0.017). Como neste trabalho não notamos correlação entre hiperexpressão de c-erbB-2 na fração mononuclear e no tumor primário, é possível que esta oncoproteína confira uma vantagem metastática às células que a hiperexpressem de forma a selecioná-las do tumor primário, onde podem estar presentes mesmo em minoria (tumores c-erbB-2 negativos), e permitir-lhes engajarem-se com sucesso no processo de metastatização. É possível, portanto, que tal fato possa ser importante para explicar o porquê do pior prognóstico em casos onde há hiperexpressão desta oncoproteïna no tumor primário. Pelas razões supracitadas decidimos enfocar nossos estudos para o desenvolvimento de uma nova tecnologia capaz de encontrar inibidores de ErbB2. Esses estudos envolvem a seleção de peptídeos específicos capaz de se ligarem especificamente em ErbB2 promovendo assim a inibição dessa oncoproteína. A seleção de tais peptídeos será realizada utilizando a tecnologia do sistema de bibliotecas peptídicas expressas no capsídeo de bacteriófagos, onde a porção extracelular de ErbB2 será utilizada para os ensaios de seleção dos peptídeos. A vantagem da utilização de peptídeos específicos para a inibição de ErbB2 em relação ao tratamento endovenoso já utilizado com anticorpo monoclonal humanizado anti-ErbB2 (Herceptin®) é o potencial uso futuro da via de administração oral para administração estes peptídeos. Além da seleção de tais peptídeos iremos desenvolver metodologias para avaliar o papel de ErbB2 em metástases in vivo e in vitro e a efetividade comparativa destes peptídeos na inibição das metástases em relação ao anticorpo anti-ErbB2. (AU)