Explorando metodologias eficazes na síntese de substâncias de importância medicinal: sínteses totais de aminoácidos neuroexcitatórios de lactonas antitumorais, do antidepressivo paroxetina e de novos análogos da esfingosina e cerebrosideos

• Processo: 05/00721-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2005
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2009
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química
• Pesquisador responsável: Carlos Roque Duarte Correia
• Beneficiário: Carlos Roque Duarte Correia
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Química orgânica Síntese orgânica Paládio
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Arilacao De Heck | Enecarbamatos | Enoleteres | Heterociclos | Paladio | Sais De Diazonio | Síntese Orgânica

Resumo

Neste projeto estão previstos desenvolvimentos em quatro subprojetos distintos abrangendo parcela significativa das pesquisas em andamento no grupo. Os três primeiro projetos envolvem variantes da reação de arilação de Heck empregando sais de diazônio, um processo sob intensa investigação no meu grupo de pesquisas e que contem um potencial sintético excepcional. Os objetivos sintéticos nestes três casos são as sínteses de substâncias de grande atrativo farmacológico e medicinal. Os derivados do ácido acromélico são potentes agentes neuroexcitatórios atuando especificamente sobre receptores da subclasse cainato e são objeto de intensas pesquisas na área médico-farmacêutica. O primeiro subprojeto apresentado objetiva uma forma ágil e eficiente de preparação desses compostos revelando uma nova abordagem de síntese que apresenta aspectos mecanisticos inéditos e bastante surpreendentes, principalmente no que diz respeito aos aspectos de regiosseletividade e estereosseletividade do processo de arilação de desidroprolinas promovido pelo paládio. O segundo subprojeto objetiva a síntese de diversas aril-lactonas possuindo atividade antitumoral a partir da arilação de Heck de diidrofuranos quirais. A diastereosseletividade do processo de arilação tem aqui um papel fundamental na estratégia de síntese e nos permitirá expandir significativamente a utilidade da reação de Heck empregando sais de diazônio. Estão previstas as sínteses totais estereosseletivas de quatro lactonas importantes (altolactona, isoaltolactona, goniotalesdiol e gonioheptolideo), e possivelmente de novos análogos destas para testes farmacológicos (a serem encaminhados ao CPQBA/Unicamp quando da disponibilidade das substâncias). O terceiro subprojeto lida com a síntese total de análogos conformacionalmente restringidos da dopamina e serotonina, com especial ênfase na síntese total do medicamento antidepressivo paroxetina, uma referência mundial em fármacos voltadas ao controle da depressão e outras desordens compulsivas-obsessivas. A metodologia proposta para a síntese dessas substâncias está alicerçada na reação de arilação de Heck de ésteres insaturados endocíclicos e trissubstituídos empregando sais de diazônio como agentes arilantes, uma abordagem surpreendentemente inédita e muito eficiente. O quarto subprojeto marca o desenvolvimento de um projeto voltado para a área da Biologia Química, com a síntese de novos esfingolipídeos e cerebrosídeos, procurando explorar a química dos enecarbamatos endocíclicos. A metodologia emprega reações de cicloadição do tipo [2+2] de enecarbamatos, seguida de uma reação de expansão fotoquímica (reação de Norrish tipo II). Esta é uma metodologia bastante promissora na preparação de pirrolidinas contendo cadeias laterais insaturadas. Neste subprojeto a insaturação será introduzida a partir de uma reação de olefinação de Wittig abrindo a possibilidade de síntese de novos esfingolipídios contendo um núcleo pirrolidina, compostos estes inéditos na literatura. Uma vez produzidas essas substâncias poderemos verificar a viabilidade de incorporação destes em bicamadas lipídicas de lipossomas, numa extensão do projeto que terá a participação da profa. Maria Helena Santana na Faculdade de Engenharia Química da Unicamp. Nossa expectativa é que a incorporação de cerebrosídeos e esfingolipideos em lipossomas poderá fornecer direcionalidade e especificidade de ação ao lipossoma, assim como estabilidade adicional a estes agregados supramoleculares de grande interesse medicinal, tanto como veículos de lenta liberação de fármacos e medicamentos, como agentes bioativos fartamente utilizados na indústria de cosméticos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MORO, ANGELICA VENTURINI; CARDOSO, FLAVIO SEGA P.; CORREIA, CARLOS ROQUE D.. Heck arylation of styrenes with arenediazonium salts: short, efficient, and stereoselective synthesis of resveratrol, DMU-212, and analogues. Tetrahedron Letters, v. 49, n. 39, p. 5668-5671, SEP 22 2008. (05/00721-3)

VALLE‚ M.S.; RETAILLEAU‚ P.; CORREIA‚ C.R.D.. Synthesis of alexine-like compounds from chiral five-membered endocyclic enecarbamates. Tetrahedron Letters, v. 49, n. 12, p. 1957-1960, 2008. (02/03431-8, 05/00721-3)