Dualidade funcional do FGF2 (Fibroblast Growth Factor 2) no controle do ciclo celular: mitógeno e supressor de tumor

• Processo: 08/51273-9
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de janeiro de 2009 - 31 de dezembro de 2013
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica
• Pesquisador responsável: Hugo Aguirre Armelin
• Beneficiário: Hugo Aguirre Armelin
• Instituição-sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 09/51912-4 - Os mecanismos moleculares de FGF no disparo da senescência e de proliferação celular em células malignas dependentes do oncogenes RAS, BP.PD; 09/52866-6 - Busca por parceiros intracelulares de FGF2 e suas isoformas, envolvidos no disparo de senescência e proliferação celular em células malignas dependentes dos oncogenes RAS, BP.IC; 09/53013-7 - Caracterizacao do papel de fgfs e fgfrs em queratinocitos humanos, BP.IC; 09/52192-5 - Selecao e caracterizacao de sub-linhagens resistentes a avp a partir da linhagem y1 de celulas adrenocorticais de camundongo, transformada por k-ras., BP.IC
• Assunto(s): Fibroblastos Oncogenes

Resumo

Recentemente descrevemos pela primeira vez a ação dual de FGF2 (Fibroblast Growth Factor 2) em células malignas dependentes dos oncogenes ras, envolvendo disparo das vias mitogênicas de ERK-MAPK e de PI3K e, também, iniciação de uma via nova, mediada por FGFR-TyrKinase→RhoA-GTP, que bloqueia o ciclo celular e causa senescência. Esta dualidade contraria a noção de que FGF2 é oncogênico, sugerindo que pode ativar mecanismos supressores de tumor e inibir a proliferação maligna irreversivelmente. Para avançar no estudo deste fenômeno propomos uma hipótese geral para a ação dual de FGF2 no ciclo celular, promovendo a transição GO→G1→S e inibindo G2→M. A inibição de G2→M é reversível em células normais e citotóxica em malignas. Esta hipótese inclui também as seguintes hipóteses complementares: a) Ciclina D1 complementa a ação oncogênica de Ras; b) a ação citotóxica de FGF2 não depende das vias supressoras de tumor de pRb e de p53. A análise experimental deste conjunto de hipóteses envolverá 2 linhagens celulares de camundongo e 2 de humanos, transformadas pelo oncogene K-ras ou pela quimera ER-rasV12, cujo produto, ER-RasV12, é induzível por hidroxi-tamoxifen. A abordagem total compreenderá, de um lado, modelagem matemática e simulação do ciclo celular em computador e, de outro, análise experimental da dinâmica do ciclo celular por citômetro de fluxo. A meta de longo prazo é um modelo de resolução em múltipla escala indo das vias moleculares de sinalização ao fluxo das células através das fases do ciclo celular. Além das vias funcionais o projeto também contempla a análise das vias de interação física das isoformas de FGF2 de 18 e 22kDa com FGFRs e proteínas intracelulares. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

HATANAKA, ELAINE; DERMARGOS, ALEXANDRE; HIRATA, APARECIDA EMIKO; RAMIREZ VINOLO, MARCO AURELIO; CARPINELLI, ANGELO RAFAEL; NEWSHOLME, PHILIP; ARMELIN, HUGO AGUIRRE; CURI, RUI. Oleic, Linoleic and Linolenic Acids Increase ROS Production by Fibroblasts via NADPH Oxidase Activation. PLoS One, v. 8, n. 4 APR 8 2013. Citações Web of Science: 20.

FORTI, FABIO L.; ARMELIN, HUGO A. Arginine vasopressin controls p27(KiP1) protein expression by PKC activation and irreversibly inhibits the proliferation of K-Ras-dependent mouse Y1 adrenocortical malignant cells. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH, v. 1813, n. 8, p. 1438-1445, AUG 2011. Citações Web of Science: 2.