Eixo Imune-Pineal: produção endócrina e parácrina de melatonina em condições de injúria

• Processo: 07/07871-6
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de agosto de 2008 - 31 de julho de 2012
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia
• Pesquisador responsável: Regina Pekelmann Markus
• Beneficiário: Regina Pekelmann Markus
• Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesq. associados: Cláudia Lúcia Martins da Silva ; Wolnei Caumo ; Zulma Felisbina da Silva Ferreira
• Bolsa(s) vinculada(s): 12/04508-6 - O efeito da poluição urbana de São Paulo sobre a produção de melatonina pela glândula pineal e na reatividade das células endoteliais de rato, BP.DR; 11/12649-6 - Efeito da estimulação purinérgica sobre a produção da citocina TNF pela glândula pineal de rato, BP.IC; 10/51422-4 - O eixo imune-pineal durante a Infecção por Leishmania (Leishmania) amazonensis, BP.PD; + mais bolsas vinculadas 10/12087-5 - Eixo imune-pineal: caracterização das vias de sinalização intracelulares ativadas por interferon-gama (IFN-y) em pineais de rato, BP.IC; 09/17800-4 - Eixo imuno - pineal: efeito modulador da melatonina sobre a ativação da via NFkB em culturas de células cerebelares, BP.DR; 09/17923-9 - Glândula pineal como alvo do peptídeo b-amilóide, BP.DR; 08/57938-2 - Melatonina noturna condiciona células endoteliais - relevância para a obtenção de células endoteliais progenitoras, BP.PD; 09/04000-0 - Efeito da hora do dia de obtenção de células endoteliais na reatividade de culturas primárias, BP.MS; 09/06222-0 - Efeito do AFMK sobre a produção de óxido nítrico por células endoteliais em cultura, BP.IC; 08/56391-0 - Modulação da interação neutrofilo-endotelio in vitro por melatonina - ação sobre as células endoteliais, BP.MS; 08/56415-6 - Eixo imune-pineal - produção endócrina e parácrina de melatonina em condições de injúria no SNC, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Citocinas Melatonina Glândula pineal

Resumo

Em mamíferos a glândula pineal é responsável pela transdução do fotoperíodo ambiental em sinalização hormonal endócrina. A melatonina, hormônio liberado durante o escuro, sinaliza a existência e a duração deste período. Portanto, sinaliza a alternância entre claro/escuro e entre as estações do ano. A produção de melatonina pela pineal aumenta em cerca de 60 a 100 vezes durante a noite, sendo considerada a expressão hormonal do relógio biológico, o que permite a antecipação de funções biológicas internas a eventos cíclicos ambientais. Trabalhos desenvolvidos em nosso laboratório indicam a existência de um eixo imune-pineal, isto é, uma interferência direta dos moduladores da resposta inflamatória sobre a pineal controlando a produção de melatonina. Por sua vez, este hormônio impõe um ritmo na função leucocitária. Em algumas situações patológicas, descrevemos que a função pineal é suprimida e o organismo deixa de ser informado da existência do escuro. A melatonina, que é uma indolamina com várias funções, passa a ser produzida no local de injúria, exercendo uma ação parácrina. Demonstramos que o retorno a condições de higidez, ou uma compensação entre mediadores pró- e antiinflamatórios, restauram a produção noturna de melatonina. Esta nova visão da função pineal e da própria melatonina será testada de forma sistemática no presente temático. O objetivo do presente projeto é prover mais dados que consolidem o conceito de um EIXO IMUNE-PINEAL, avaliando: 1- Bases moleculares e celulares do efeito de mediadores da inflamação sobre a produção de melatonina por pinealócitos e células extra-Pineal. 2- Relevância de estresse físico e/ou psicológico como supressores da função pineal. Serão desenvolvidos modelos experimentais em roedores que permitam correlacionar níveis de citocinas, corticosterona e produção de melatonina, bem como avaliação da atividade pineal ex-vivo. 3- Caracterização de condições fisiopatológicas que transformam a melatonina de agente cronobiótico em agente antiinflamatório. Distingüir os efeitos de concentrações de melatonina compatíveis com a produção endócrina (pico noturno) e parácrina (produzida por células imuno-competentes em local de lesão) sobre modelos celulares específicos (até o momento já estão programados estudos com tecido endotelial, tecido nervoso e células imuno-competentes). 4- Estudos clínicos que comprovem a supressão da função pineal em humanos por citocinas pró-inflamatórias. Determinação da correlação entre produção de citocinas e de melatonina em situações agudas (cirurgias) ou crônicas que possam levar a compor melhor o entendimento de um eixo imune-pineal. 5- Derivativo dos Conhecimentos sobre Função Pineal. Estabelecimento de método para previsão de resposta clínica a antidepressivos após 24 horas de uso clínico. A hipótese resulta de dados obtidos em voluntários sadios, que sugerem que o aumento da concentração urinária noturna 6-sulfatoximelatonina após ingesta de antidepressivos bloqueadores de captação neuronal de catecolaminas pode ser fator preditivo de reposta clínica positiva. Estudo tem grande relevância para o tratamento clínico. O presente projeto lança as bases para uma aplicação clínica de agonistas e antagonistas melatonérgicos em processos como inflamação crônica, Alzheimer, Parkinson, câncer e estresses psicológicos. (AU)

Publicações científicas

(13)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CRUZ-MACHADO, SANSERAY DA SILVEIRA; TAMURA, EDUARDO K.; CARVALHO-SOUSA, CLAUDIA E.; ROCHA, VANDERLEI AMADEU; PINATO, LUCIANA; FERNANDES, PEDRO A. C.; MARKUS, REGINA P. Daily corticosterone rhythm modulates pineal function through NF kappa B-related gene transcriptional program. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, MAY 18 2017. Citações Web of Science: 7.

CAMARINI, ROSANA; PAUTASSI, RICARDO MARCOS. Behavioral sensitization to ethanol: Neural basis and factors that influence its acquisition and expression. Brain Research Bulletin, v. 125, p. 53-78, JUL 2016. Citações Web of Science: 22.

SOUZA-TEODORO, LUIS HENRIQUE; DARGENIO-GARCIA, LETICIA; PETRILLI-LAPA, CAMILA LOPES; SOUZA, EWERTON DA SILVA; FERNANDES, PEDRO A. C. M.; MARKUS, REGINA P.; FERREIRA, ZULMA S. Adenosine triphosphate inhibits melatonin synthesis in the rat pineal gland. Journal of Pineal Research, v. 60, n. 2, p. 242-249, MAR 2016. Citações Web of Science: 5.

CECON, ERIKA; CHEN, MIN; MARCOLA, MARINA; FERNANDES, PEDRO A. C.; JOCKERS, RALF; MARKUS, REGINA P. Amyloid beta peptide directly impairs pineal gland melatonin synthesis and melatonin receptor signaling through the ERK pathway. FASEB JOURNAL, v. 29, n. 6, p. 2566-2582, JUN 2015. Citações Web of Science: 28.

PINATO, LUCIANA; CRUZ-MACHADO, SANSERAY DA SILVEIRA; FRANCO, DAIANE G.; CAMPOS, LEILA M. G.; CECON, ERIKA; FERNANDES, PEDRO A. C. M.; BITTENCOURT, JACKSON C.; MARKUS, REGINA P. Selective protection of the cerebellum against intracerebroventricular LPS is mediated by local melatonin synthesis. Brain Structure & Function, v. 220, n. 2, p. 827-840, MAR 2015. Citações Web of Science: 29.

MARKUS, REGINA P.; CECON, ERIKA; PIRES-LAPA, MARCO ANTONIO. Immune-Pineal Axis: Nuclear Factor kappa B (NF-kappa B) Mediates the Shift in the Melatonin Source from Pinealocytes to Immune Competent Cells. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 14, n. 6, p. 10979-10997, JUN 2013. Citações Web of Science: 61.

MARCOLA, MARINA; CRUZ-MACHADO, SANSERAY DA SILVEIRA; CARLOS MAGNO FERNANDES, PEDRO AUGUSTO; ARANTES MONTEIRO, ALEX WILLIAN; MARKUS, REGINA P.; TAMURA, EDUARDO KOJI. Endothelial cell adhesiveness is a function of environmental lighting and melatonin level. Journal of Pineal Research, v. 54, n. 2, p. 162-169, MAR 2013. Citações Web of Science: 16.

FERREIRA, Z. S.; BOTHOREL, B.; MARKUS, R. P.; SIMONNEAUX, V. Plasma corticosterone elevation inhibits the activation of nuclear factor kappa B (NFKB) in the Syrian hamster pineal gland. STRESS-THE INTERNATIONAL JOURNAL ON THE BIOLOGY OF STRESS, v. 15, n. 3, p. 339-347, MAY 2012. Citações Web of Science: 8.

CRUZ-MACHADO, SANSERAY DA SILVEIRA; PINATO, LUCIANA; TAMURA, EDUARDO KOJI; CARVALHO-SOUSA, CLAUDIA EMANUELE; MARKUS, REGINA P. Glia-Pinealocyte Network: The Paracrine Modulation of Melatonin Synthesis by Tumor Necrosis Factor (TNF). PLoS One, v. 7, n. 7, p. e40142, 2012. Citações Web of Science: 32.

CRUZ-MACHADO, SANSERAY DA SILVEIRA; CARVALHO-SOUSA, CLAUDIA EMANUELE; TAMURA, EDUARDO KOJI; PINATO, LUCIANA; CECON, ERIKA; MAGNO FERNANDES, PEDRO AUGUSTO CARLOS; WERNECK DE AVELLAR, MARIA CHRISTINA; FERREIRA, ZULMA SILVA; MARKUS, REGINA PEKELMANN. TLR4 and CD14 receptors expressed in rat pineal gland trigger NFKB pathway. Journal of Pineal Research, v. 49, n. 2, p. 183-192, SEP 2010. Citações Web of Science: 65.

MARKUS, REGINA P.; SILVA, CLAUDIA L. M.; FRANCO, DAIANE GIL; BARBOSA, JR., EDUARDO MORTANI; FERREIRA, ZULMA S. Is modulation of nicotinic acetylcholine receptors by melatonin relevant for therapy with cholinergic drugs?. PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, v. 126, n. 3, p. 251-262, JUN 2010. Citações Web of Science: 37.

TAMURA, EDUARDO KOJI; FERNANDES, PEDRO AUGUSTO; MARCOLA, MARINA; CRUZ-MACHADO, SANSERAY DA SILVEIRA; MARKUS, REGINA PEKELMANN. Long-Lasting Priming of Endothelial Cells by Plasma Melatonin Levels. PLoS One, v. 5, n. 11, p. e13958, 2010. Citações Web of Science: 32.

TAMURA, EDUARDO KOJI; CECON, ERIKA; ARANTES MONTEIRO, ALEX WILLIAN; MARTINS SILVA, CLAUDIA LUCIA; MARKUS, REGINA PEKELMANN. Melatonin inhibits LPS-induced NO production in rat endothelial cells. Journal of Pineal Research, v. 46, n. 3, p. 268-274, APR 2009. Citações Web of Science: 52.