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Polimorfismos genéticos (SNPs) influenciando a susceptibilidade e a resposta terapêutica na sepse

Resumo

A incidência e o resultado da sepse no Brasil e na América Latina não são bem conhecidos. Um estudo realizado em 2004 no Brasil revelou ser a sepse um dos maiores problemas de saúde pública nas Unidades de Tratamento Intensivo, com uma incidência de 57 por 1000 pacientes/dia, sendo a taxa de mortalidade em hospitais públicos de 51.6% na sepse grave versus 57.1% no choque séptico. É importante ressaltar que, mesmo nos sobreviventes, a mortalidade continua alta nos anos seguintes ao da doença e os motivos são desconhecidos. Apesar do enorme progresso dos últimos anos, os resultados do tratamento da sepse são desapontadores e as taxas de mortalidade no Brasil atingem de 20 a 60% dos pacientes. Existem vários fatores que interferem na resposta biológica de pacientes com sepse, entre eles, a complexidade da resposta fisiológica, a presença ou ausência de uma injúria simultânea, a dificuldade de padronização da intervenção terapêutica e a presença de polimorfismos genéticos que definem sub-grupos de indivíduos com respostas diferentes ao mesmo estresse. Polimorfismos em genes codificando proteínas envolvidas no reconhecimento de microorganismos e na resposta a patógenos podem influenciar na quantidade ou na função da proteína produzida em resposta ao estímulo bacteriano. Existem evidências de que alguns destes polimorfismos genéticos modificam a resposta do paciente à sepse.As terapias disponíveis para sepse são muitas, mas não existem recursos para a identificação de pacientes que poderiam se beneficiar dessas terapias. Por esse motivo, são importantes estudos sobre essa doença, especialmente incluindo a análise de polimorfismos genéticos relacionados com a susceptibilidade à infecção e à resposta na sepse. Considerando a escassez de dados no Brasil sobre esse aspecto, seria importante a análise de populações brasileiras para identificar o grau de influência que a variabilidade individual tem na sepse em nosso país.No presente projeto, serão estudados polimorfismos em genes que, sabidamente ou supostamente, apresentam um efeito biológico importante na patogênese da doença e serão aplicadas análises de associação para testar a ligação do polimorfismo com o fenótipo. Entre esses polimorfismos estão aqueles presentes nos genes TNFalfa, TNFbeta, IL1ra, HSP70, IL-6, IL-10, CD14, TLR4, TLR2, ANXA1. As abordagens utilizadas compreenderão genotipagem, utilizando PCR em tempo real ou em sequenciador automático, de pacientes com sepse, sepse grave e choque séptico, tratados na UTI de um hospital escola, e indivíduos saudáveis pareados por sexo, idade e etnia. Os estudos funcionais serão desenvolvidos com células mononucleares de sangue periférico para determinação da quantidade de citosinas produzidas de acordo com os genótipos e os haplótipos identificados.Os resultados esperados incluem um melhor entendimento da susceptibilidade e resposta à sepse em pacientes brasileiros, bem como a identificação de alvos terapêuticos. (AU)