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Pesquisa de genes candidatos em loci reguladores comuns a inflamação aguda e crônica

Processo: 06/00015-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2006 - 30 de abril de 2009
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunogenética
Pesquisador responsável:Marcelo de Franco
Beneficiário:Marcelo de Franco
Instituição-sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Genômica funcional  Locos de características quantitativas  Lipopolissacarídeos  Artrite  Transformação celular neoplásica  Inflamação  Expressão gênica 

Resumo

O desenvolvimento de modelos experimentais apropriados para abordagem genética de caracteres multifatoriais, como produção de anticorpos e reação inflamatória aguda, tem sido objeto central da linha de pesquisa do Laboratório de Imunogenética do Instituto Butantan. Estes modelos consistem no acúmulo de variações alélicas determinantes das expressões fenotípicas extremas em linhagens de camundongos, através de seleção genética bidirecional. A detecção e localização dos genes reguladores destes fenótipos e as diferenças interlinhagens existentes para resistência a doenças induzidas experimentalmente, tornam estes animais interessantes para os estudos de interações gênicas. Camundongos selecionados para máxima (AIRmax) ou mínima (AIRmin) resposta inflamatória aguda apresentam diferença de sensibilidade à infecção por Salmonella Typhimurium (S. Typhimurium) e a seu LPS. Os animais AIRmax são mais resistentes, com dose letal de 50% (DL50) 1000 vezes maior que os camundongos AIRmin. Além disso, estes animais apresentaram um desequilíbrio de freqüência dos alelos R e S do gene Slc11a1 (antigo Nramp1), gene pleiotrópico envolvido na sensibilidade a infecções e na ativação de macrófagos, sugerindo a região deste gene como loci regulador da inflamação aguda. Devido a estas diferenças, produzimos através cruzamentos assistidos por genotipagem, sublinhagens de camundongos homozigotas para os alelos R e S do gene Slc11a1: AIRmaxRR, AIRmaxSS, AIRminRR e AIRminSS. Estes animais apresentaram diferenças significantes para os fenótipos de seleção, para sensibilidade a infecção por S. Typhimurium e ao seu LPS, e para o processo inflamatório crônico de artrite autoimune induzida por pristane (PIA). As variâncias destas diferenças sugerem que este lócus seja um dos 11 envolvidos na regulação do fenótipo deste processo seletivo. A co-segregação dos fenótipos de alta inflamação aguda e resistência a carcinogênese cutânea promovida por estímulo inflamatório crônico foi também demonstrada em população segregante F2 (AIRmax e AIRmin), indicando a presença de genes comuns modulando estes dois fenótipos quantitativos. Assim, os objetivos principais deste projeto são: localizar e identificar os loci de traços quantitativos (QTL) reguladores da respostas inflamatórias agudas e crônicas; investigar a interação do gene Slc11a1 com os QTL reguladores na determinação das doenças experimentais com componentes inflamatórios agudos e crônicos; e analisar a produção de citocinas inflamatórias e as diferenças de expressão gênica nos QTL dos nossos animais. (AU)