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Análise da participação da produção endógena de ácidos graxos nos mecanismos de apoptose, metástase e vasculogênese em melanoma

Resumo

Ácido graxo sintase (FASN) é a enzima responsável pela síntese endógeno de ácidos graxos. Evidências experimentais e clínico-patológicas indicam uma correlação entre produção/atividade de FASN e proliferação, apoptose, geração de metástases e pobre prognóstico em tumores humanos, incluindo o melanoma. Seu bloqueio causa inibição do ciclo celular e apoptose em células malignas, além de diminuir o crescimento de células endoteliais e vasos sanguíneos. O melanoma é a neoplasia de pele e mucosas de pior prognóstico devido ao seu alto índice metastático e baixa sensibilidade à radioterapia e quimioterapia. Recentemente demonstramos que a inibição de FASN reduz em 50% os Iinfonodos metastáticos em melanomas experimentais, diminui a proliferação e causa apoptose nas células B 16-F10. O presente projeto dará continuidade aos nossos estudos sobre o papel de FASN em melanomas e pretende verificar: 1) como a inibição de FASN interfere no ciclo celular, através da mensuração da Iipogênese, de apoptose e análise do ciclo celular e seus principais reguladores; 2) se há envolvimento mitocondrial na apoptose causado pelos inibidores de FASN Orlistat ou cerulenina (dependente de transição de permeabilidade mitocondrial e/ou de Bax) e se existem diferenças nas vias apoptóticas ativadas por estas drogas, através da liberação de citocromo c, avaliação do potencial elétrico de membrana mitocondrial, ativação de caspase-3, produção de EROs e medida de Ca2+ citosólico; 3) os índices de apoptose induzidos pelo bloqueio de FASN em culturas primárias de meia no ma; 4) o papel de FASN na proliferação de células endoteliais sangüíneas e linfáticas; 5) se HIF1 a atua na regulação da expressão de FASN em melanomas experimentais, por meio de Q-RT-PCR, western blotting e ensaios proteolíticos in vitro; 6) o efeito do Orlistat na angiogênese por meio de implantes intradérmicos de células B 16-F1 O em camundongos C57BL6 e análise da densidade vascular peritumoral; 7) a produção de FASN, VEGFR -2/-3, VEGF A/C, bem como de HIF1 a em melanomas experimentais tratados ou não com inibidores de FASN, através de western blotting, Q-RT-PCR e imunohistoquímica; 8) o efeito da inibição de FASN na linfangiogênese através de microlinfangiografia fluorescente; 9) o efeito da inibição de FASN na colonização pulmonar por células B 16-Fl O; 10) os efeitos do Orlistat e da cerulenina sobre o expressão de integrinas e expressão/atividade de MMPs em células de melanoma, através de reações de western blotting e imunofluorescência, zimografia e siRNA; 11) a expressão de MMPs e integrinas em tumores primários abdominais e suas metástases no mediastino, através de western blotting e zimografia; 12) o papel de FASN na interação entre células de melanoma e proteínas da matriz extracelular, através de ensaios de adesão in vitro. (AU)

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Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BASTOS, DEBORA C.; PAUPERT, JENNY; MAILLARD, CATHERINE; SEGUIN, FABIANA; CARVALHO, MARCO A.; AGOSTINI, MICHELLE; COLETTA, RICARDO D.; NOEL, AGNES; GRANER, EDGARD. Effects of fatty acid synthase inhibitors on lymphatic vessels: an in vitro and in vivo study in a melanoma model. LABORATORY INVESTIGATION, v. 97, n. 2, p. 194-206, . (08/55548-2, 08/57471-7, 14/20832-3, 10/51090-1, 10/50946-0, 07/58158-8)
ZECCHIN, KARINA G.; ALBERICI, LUCIANE C.; RICCIO, MARIA FRANCESCA; EBERLIN, MARCOS N.; VERCESI, ANIBAL E.; GRANER, EDGARD; CATHARINO, RODRIGO R.. Visualizing inhibition of fatty acid synthase through mass spectrometric analysis of mitochondria from melanoma cells. RAPID COMMUNICATIONS IN MASS SPECTROMETRY, v. 25, n. 3, p. 449-452, . (09/51948-9, 08/57471-7, 07/54639-1)
DE ALMEIDA, LUCIANA YAMAMOTO; MOREIRA, FERNANDA DOS SANTOS; SILVA DOS SANTOS, GUILHERME AUGUSTO; MARIA CUADRA ZELAYA, FLORENCE JUANA; ORTIZ, CESAR ALEXANDER; AGOSTINI, MICHELLE; MARIANO, FLAVIA SAMMARTINO; BASTOS, DEBORA CAMPANELLA; NICOLAU DAHER, ULISSES RIBALDO; KOWALSKI, LUIZ PAULO; et al. FASN inhibition sensitizes metastatic OSCC cells to cisplatin and paclitaxel by downregulating cyclin B1. ORAL DISEASES, . (08/57471-7, 12/25160-8, 10/52670-1, 08/55548-2)
DE ALMEIDA, LUCIANA Y.; MARIANO, FLAVIA S.; BASTOS, DEBORA C.; CAVASSANI, KAREN A.; RAPHELSON, JANNA; MARIANO, VANIA S.; AGOSTINI, MICHELLE; MOREIRA, FERNANDA S.; COLETTA, RICARDO D.; MATTOS-GRANER, RENATA O.; et al. The antimetastatic activity of orlistat is accompanied by an antitumoral immune response in mouse melanoma. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, v. 85, n. 2, . (10/52670-1, 08/57471-7, 12/25160-8)
ZECCHIN, KARINA G.; ROSSATO, FRANCO A.; RAPOSO, HELENA F.; MELO, DANIELA R.; ALBERICI, LUCIANE C.; OLIVEIRA, HELENA C. F.; CASTILHO, ROGER F.; COLETTA, RICARDO D.; VERCESI, ANIBAL E.; GRANER, EDGARD. Inhibition of fatty acid synthase in melanoma cells activates the intrinsic pathway of apoptosis. LABORATORY INVESTIGATION, v. 91, n. 2, p. 232-240, . (08/57471-7, 07/54639-1)
SEGUIN, F.; CARVALHO, M. A.; BASTOS, D. C.; AGOSTINI, M.; ZECCHIN, K. G.; ALVAREZ-FLORES, M. P.; CHUDZINSKI-TAVASSI, A. M.; COLETTA, R. D.; GRANER, E.. The fatty acid synthase inhibitor orlistat reduces experimental metastases and angiogenesis in B16-F10 melanomas. BRITISH JOURNAL OF CANCER, v. 107, n. 6, p. 977-987, . (08/55548-2, 08/57471-7, 07/54639-1, 10/51090-1, 10/50946-0, 07/58158-8)
AGOSTINI, MICHELLE; ALMEIDA, LUCIANA Y.; BASTOS, DEBORA C.; ORTEGA, ROSE M.; MOREIRA, FERNANDA S.; SEGUIN, FABIANA; ZECCHIN, KARINA G.; RAPOSO, HELENA F.; OLIVEIRA, HELENA C. F.; AMOEDO, NIVEA D.; et al. The Fatty Acid Synthase Inhibitor Orlistat Reduces the Growth and Metastasis of Orthotopic Tongue Oral Squamous Cell Carcinomas. MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, v. 13, n. 3, p. 585-595, . (10/52635-1, 08/55548-2, 12/25160-8, 08/57471-7, 10/51090-1, 10/50946-0)

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