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Avaliacao do papel da proteina ptx3 na lesao pulmonar induzida pela ventilacao mecanica.

Processo: 06/03248-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de dezembro de 2006 - 30 de novembro de 2008
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Daniel Deheinzelin
Beneficiário:Daniel Deheinzelin
Instituição-sede: Hospital A C Camargo. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Terapia intensiva  Lesão pulmonar aguda  Resposta inflamatória 

Resumo

A ventilação mecânica (VM) é uma modalidade terapêutica indispensável ao tratamento de insuficiência respiratória resultante de Lesão Pulmonar Aguda mas que pode causar uma lesão pulmonar conhecida como Lesão Pulmonar Induzida pelo Ventilador (LPIV). Esta lesão é resultante de um processo inflamatório agudo no parênquima pulmonar que leva à ruptura do endotélio e epitélio pulmonares com aumento da permeabilidade dos capilares alveolares, formação de microtrombos, edema alveolar, diminuição da complacência e hipoxemia refratária. Apesar da importante descoberta do papel da inflamação na patogênese da ARDS/LPVI (biotrauma), as interconexões entre as diferentes vias envolvidas na resposta inflamatória desencadeada pelo ventilador não são bem conhecidas e, portanto, novos estudos se fazem necessários. A pentraxina de fase aguda PTX3, foi descrita como um mediador do processo inflamatório capaz de exacerbar o dano tecidual decorrente de isquemia e reperfusão (I/R) intestinal e também cardíaca. TNF, IL-1beta, IL-8 e NO foram alguns dos mediadores encontrados alterados nos animais transgênicos para PTX3 e relacionados à exacerbação das lesões no intestino e pulmões com conseqüente aumento da mortalidade dos camundongos submetidos à I/R. As fontes de PTX3 são células que desempenham papéis relevantes na resposta inflamatória que lesa o pulmão em resposta à VM tais como macrófagos, fibroblastos, células endoteliais e também as células epiteliais alveolares as quais são capazes de produzir PTX3 em resposta a TNF, LPS e também à distensão cíclica. Outras evidências de que PTX3 possa ter um papel relevante nas lesões causadas pela inflamação decorrente da VM são: (a) fibroblastos de pacientes com escleroderma (doença caracterizada pela deposição descontrolada de colágeno) produzem PTX3 constitutivamente. Níveis elevados de procolágeno III estão presentes precocemente no fluido bronco-alveolar e no soro de pacientes com ARDS/VILI (TNFα, IL-1β e TGF-β são os principais estímulos desta produção) e são associados a um mau prognóstico; (b) a ativação da cascata de coagulação é uma característica marcante da síndrome da ARDS/VILI sendo esta resposta pró-coagulante associada à expressão aumentada do “Tissue Factor” (TF). TF é um dos genes conhecidos como tendo a expressão regulada positivamente por PTX3 tanto em células endoteliais quanto em células mononucleares humanas de sangue periférico; (c) a ativação da cascata do complemento gera mediadores inflamatórios também envolvidos na LPIV. PTX3 é capaz de ativar a via clássica do complemento ao se ligar ao componente C1q desta via. Desta forma, levando-se em consideração todos os dados citados e a importância de se conhecer melhor os elementos participantes do processo inflamatório induzido pela ventilação mecânica, parece relevante investigar a participação de PTX3 na injúria pulmonar causada por este tipo de procedimento terapêutico. O objetivo deste projeto é investigar o papel de PTX3 nas lesões pulmonares induzidas pela ventilação mecânica em camundongos geneticamente modificados nos quais o gene para PTX3 foi deletado (nocautes) ou que apresentam cópias aumentadas do gene em questão (transgênicos). Os camundongos serão submetidos à ventilação mecânica e vários parâmetros relacionados à LPIV nestes animais serão analisados tais como infiltrado inflamatório, edema pulmonar, expressão de citocinas e quimiocinas no pulmão e soro, bem como o impacto da expressão aumentada ou da falta da expressão de PTX3 no tempo necessário para ocorrência de lesão pulmonar (tomado como aumento de 150% do valor da elastância estática inicial). Desta forma, esperamos contribuir para um melhor entendimento do processo inflamatório que leva à injúria pulmonar induzida pela VM e colaborar na elaboração de medidas terapêuticas visando minimizar tais danos. (AU)

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