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Mudança tardia de expressão fenotípica em mucosa ileal após proctocolectomia total em pacientes portadores de polipose adenomatosa familiar

Processo: 06/04024-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2006 - 31 de outubro de 2008
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Pesquisador responsável:Benedito Mauro Rossi
Beneficiário:Benedito Mauro Rossi
Instituição-sede: Hospital A C Camargo. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Neoplasias colorretais  Transformação celular neoplásica 

Resumo

RESUMOIntroduçãoO câncer colorretal (CCR) está entre os mais incidentes no mundo industrializado, incluindo as regiões sudeste e sul do Brasil. O CCR pode ser classificado como esporádico (90%) ou hereditário (10%). As duas principais formas hereditárias são: Câncer Colorretal Hereditário Sem Polipose (HNPCC), ou síndrome de Lynch, e a Polipose Adenomatosa Familiar (FAP).A FAP representa menos de 1% dos CCR. É uma doença com padrão de herança autossômico dominante e penetrância praticamente completa. É ocasionada por mutação germinativa no gene supressor de tumor APC (Adenomatous Polyposis Coli). O fenótipo de pacientes com FAP inclui, entre outras manifestações, o desenvolvimento de mais de 100 adenomas colorretais.Fearon & Volgelstein (1990) propuseram um modelo de progressão tumoral de adenomas para carcinomas, em múltiplos passos, com mutações nos genes APC, K-ras, DCC e TP53. Essas alterações levam a estímulos anormais de crescimento e proliferação celular, perda da capacidade de adesão e conseqüente malignização dos adenomas.Como a principal causa de morte na FAP é o CCR, a retirada cirúrgica do cólon é parte fundamental do tratamento. A cirurgia consiste na colectomia total com anastomose ileorretal, ou proctocolectomia total com reconstrução através de bolsa ileal e anastomose da bolsa ao ânus. A proctocolectomia total com bolsa ileal, que implica a retirada de toda a mucosa colônica, diminui muito o risco de formação de adenomas. Contudo, observa-se a formação tardia de pólipos adenomatosos na bolsa ileal, que aumenta com o decorrer do tempo pós-operatório, demonstrando que a retirada do cólon diminui, mas não elimina o risco de formação de adenomas intestinais. Acredita-se que isto ocorra devido a dois motivos principais: a alteração germinativa do gene APC e um processo de “colonização” da mucosa ileal. Existem hipóteses para explicar esse processo de alteração na mucosa ileal, porém, nenhuma delas foi ainda estudada em humanos. Um estudo experimental em camundongos com mutação no gene APC demonstra uma redução importante na expressão de algumas proteínas kinases C (PKC´s) em adenomas, quando comparada à mucosa ileal normal. Visto que a principal expressão fenotípica da mutação do APC é o surgimento de adenomas, essas alterações na expressão das PKC´s, entre outras proteínas, podem refletir a função do gene APC, demonstrando o seu envolvimento na carcinogênese ileal.ObjetivoAvaliar pacientes portadores de FAP, submetidos à proctocolectomia total, com reconstrução com bolsa ileal e seguimento mínimo de 8 anos, e comparar a atual expressão imunoistoquímica de proteínas selecionadas na mucosa da bolsa ileal, obtidas por endoscopia endoanal, com a expressão da peça cirúrgica inicial.Material e MétodosSerão selecionados pacientes portadores de FAP, do Registro de Câncer Colorretal Hereditário do Hospital do Câncer A.C.Camargo, submetidos à proctocolectomia total com reconstrução através de bolsa ileal e anastomose anal, com mais de 8 anos de cirurgia. Esperamos analisar 20 pacientes no presente estudo, que, após esclarecimento e assinatura de consentimento pós-informado, serão submetidos aos exames endoscópicos endoanais rotineiros de seguimento, nos quais serão colhidas amostras de tecido ileal para estudo de expressão imunoistoquímica de proteínas selecionadas. Os mesmos testes imunoistoquímicos serão realizados também na peça cirúrgica inicial.Os marcadores escolhidos para o estudo foram: PKC´s a, l, d, e, i, beta-catenina, K-ras, CDX2, p53, APC, bcl-2, MUC 1, MUC 2, MUC 5AC E MUC 6, que incluem as proteínas de mesmo nome.Resultados EsperadosEsperamos corroborar o processo de “colonização” do íleo, através da mudança tardia da expressão imunoistoquímica das proteínas selecionadas. Isso justificaria o aparecimento de adenomas na mucosa ileal, depois de alguns anos da retirada cirúrgica do cólon, pela adaptação do órgão para a nova função. (AU)