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Estudo farmacogenômico: efeitos de hipolipemiantes sobre a expressão gênica de fatores de transcrição envolvidos na regulação do colesterol

Processo: 06/06196-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2007 - 31 de março de 2009
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Rosario Dominguez Crespo Hirata
Beneficiário:Rosario Dominguez Crespo Hirata
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Farmacogenética  Polimorfismo genético  Fatores de transcrição  RNA mensageiro  Hipolipemiantes  Expressão gênica  Colesterol 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Colesterol | Expressao Genica | Farmacogenomica | Fatores De Transcricao | Hipolipemiantes | Farmacogenomica

Resumo

Os inibidores de síntese (vastatinas) e absorção (ezetimibe) do colesterol são potentes fármacos hipocolesterolemiantes. Estudos farmacogenéticos tem demonstrado que polimorfismos de genes que regulam o colesterol plasmático (LDLR, APOB, APOE e outros) estão relacionados com diferenças na resposta a esses agentes terapêuticos. Os genes de envolvidos na síntese (HMGCR), captação (LDLR) e absorção (NPC1L1) do colesterol são ativados por ligação de fatores de transcrição e outras proteínas reguladoras, como as Sterol Regulatory Element - Binding Protein 1 e 2 (SREBF1, SREBF2) e a cleavage-activating protein (SCAP), a elementos responsivos a esteróis (SREs) presentes na região promotora dos genes. Polimorfismos dos genes SREBF1 e SCAP foram associados com diferenças na resposta a vastatinas, porém os mecanismos moleculares ainda não estão completamente elucidados. O objetivo deste estudo é de investigar os efeitos de hipolipemiantes sobre a expressão de fatores de transcrição e de genes alvos de hipolipemiantes. Para esssa finalidade, serão selecionados 200 indivíduos hipercolesterolêmicos (100 diabéticos e 100 não-diabéticos), de ambos os sexos, com idade entre 40 a 70 anos. Esses indivíduos serão tratados com ezetimibe (10 mg/dia/4semanas), simvastatina (10 mg/dia/4semanas) e terapia combinada (simvastatina + ezetimibe, 10 mg/dia/4semanas). Amostras de sangue serão coletadas para avaliação do perfil lipídico, glicose, insulina, HbA1c, ALT e CK, e para extração de DNA e RNA total. A expressão de mRNA e os polimorfismos dos genes SREBF1, SREBF2, SCAP, HMGCR, LDLR e NPC1L1 serão analisados por RT-PCR em tempo real e PCR-RFLP, respectivamente, para investigar as relações entre polimorfismos genéticos, expressão gênica e resposta a hipolipemiantes. Espera-se que os resultados obtidos possam contribuir para a elucidação de mecanismos envolvidos na farmacogenômica de agentes hipolipemiantes e possam tornar-se ferramentas úteis para a prescrição e monitoramento terapêutico de pacientes hipercolesterolêmicos e diabéticos com o intuito de reduzir o risco de doenças cardiovasculares. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CERDA, ALVARO; GENVIGIR, FABIANA D. V.; ARAZI, SIMONE S.; HIRATA, MARIO H.; DOREA, EGIDIO L.; BERNIK, MARCIA M. S.; BERTOLAMI, MARCELO C.; FALUDI, ANDRE A.; HIRATA, ROSARIO D. C.. Influence of SCARB1 polymorphisms on serum lipids of hypercholesterolemic individuals treated with atorvastatin. Clinica Chimica Acta, v. 411, n. 9-10, p. 631-637, . (06/06196-0)
GENVIGIR, FABIANA DALLA VECCFHIA; RODRIGUES, ALICE CRISTINA; CERDA, ALVARO; ARAZI, SIMONE SORKIN; VIEIRA WILLRICH, MARIA ALICE; OLIVEIRA, RAQUEL; HIRATA, MARIO HIROYUKI; DOREA, EGIDIO LIMA; BERNIK, MARCIA MARTINS; CURI, RUI; et al. Effects of lipid-lowering drugs on reverse cholesterol transport gene expressions in peripheral blood mononuclear and HepG2 cells. PHARMACOGENOMICS, v. 11, n. 9, p. 1235-1246, . (06/06196-0, 09/15125-8)

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