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Controle hormonal do metabolismo de proteínas em músculo esquelético: papel da via PI3K/Akt na regulação da proteólise muscular pela insulina e catecolaminas

Processo: 06/06974-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2007 - 31 de março de 2009
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Isis Do Carmo Kettelhut
Beneficiário:Isis Do Carmo Kettelhut
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Sistema nervoso simpático  Receptores de AMP cíclico 

Resumo

A insulina e as catecolaminas são importantes hormônios que atuam na regulação do metabolismo energético do músculo esquelético. A cascata de sinalização da insulina envolve ativação intracelular das enzimas fosfatidilinositol 3'-quinase (PI3K) e da AKT (ou PKB- proteína quinase B). Por sua vez, grande parte das ações induzidas pelas catecolaminas é mediada pelo AMPc e conseqüente ativação da PKA. Recentes trabalhos da literatura mostram que o AMPc pode também regular a atividade da AKT via Epac (Exchange protein directly activated by cAMP), o que sugere um cross-talk entre as vias de sinalização da insulina e das catecolaminas no músculo. Estes hormônios exercem ações anabólicas no metabolismo de proteínas da musculatura esquelética. Animais diabéticos ou submetidos à simpatectomia ( química e cirúrgica ) apresentam perda de proteínas musculares pela ativação das vias de degradação e inibição dos processos de síntese. No entanto, em modelo experimental que promove ausência concomitante destes dois hormônios (animais diabéticos simpatectomizados) as respostas catabólicas observadas são exacerbadas em relação ao estudo das deficiências hormonais isoladas, indicando que as catecolaminas e a insulina exercem ações regulatórias comuns no metabolismo de proteínas, podendo um hormônio compensar o efeito antiproteolítico do outro.A via PI3K/AKT está envolvida no controle anabólico da insulina na maquinaria de síntese e degradação de proteínas em células de músculo esquelético, onde a ativação da AKT previne o aumento da proteólise muscular através da regulação (via inibição de fatores Foxo) da expressão de atrogenes. Quando ativados, esses genes levam à hiperexpressão de diferentes componentes do sistema proteolítico dependente de ATP-ubiquitina-proteassoma e desenvolvimento de atrofia muscular em diferentes situações patológicas, incluindo o diabetes. Ao contrário da insulina, ainda não se sabe acerca do envolvimento da via PI3K/AKT na ação antiproteolítica das catecolaminas no músculo esquelético.Considerado que a AKT parece ser um intermediário comum na coordenação dos eventos metabólicos que envolvem a participação conjunta da insulina e catecolaminas no músculo, o presente projeto tem como objetivo investigar o papel da via PI3K/AKT no cross-talk entre as cascatas de sinalização destes dois hormônios na inibição da proteólise muscular. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BAVIERA, AMANDA MARTINS; ZANON, NEUSA MARIA; NAVEGANTES, LUIZ CARLOS C.; KETTELHUT, ISIS CARMO. Involvement of cAMP/Epac/PI3K-dependent pathway in the antiproteolytic effect of epinephrine on rat skeletal muscle. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 315, n. 1-2, p. 104-112, FEB 5 2010. Citações Web of Science: 31.
GONCALVES, DAWIT A. P.; LIRA, EDUARDO C.; BAVIERA, AMANDA M.; CAO, PEIRANG; ZANON, NEUSA M.; ARANY, ZOLTAN; BEDARD, NATHALIE; TANKSALE, PREETI; WING, SIMON S.; LECKER, STEWART H.; KETTELHUT, ISIS C.; NAVEGANTES, LUIZ C. C. Mechanisms Involved in 3 `,5 `-Cyclic Adenosine Monophosphate-Mediated Inhibition of the Ubiquitin-Proteasome System in Skeletal Muscle. Endocrinology, v. 150, n. 12, p. 5395-5404, DEC 2009. Citações Web of Science: 29.

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