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Avaliação de fatores da hemostasia e sua correlação com a evolução clínica nas febres hemorrágicas

Processo: 08/11518-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2009 - 31 de dezembro de 2011
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Joyce Maria Annichino-Bizzacchi
Beneficiário:Joyce Maria Annichino-Bizzacchi
Instituição-sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Hematologia  Infectologia  Dengue  Febre hemorrágica da dengue  Infecções por Flaviviridae  Hemostasia  Antígenos  Fibrinólise 

Resumo

As epidemias de dengue têm enorme impacto sanitário e econômico na América Latina, África, Índia e Sudeste Asiático. No Brasil tem-se observado um aumento na incidência e na gravidade dos casos. Em 2007, de acordo com o boletim do Ministério da Saúde, foram registrados 559.954 casos no país, sendo 1.541 de febre hemorrágica da dengue (FHD) e 158 óbitos. A dengue é uma arbovirose provocada por quatro sorotipos diferentes do vírus da família Flaviviridae. Geralmente a doença apresenta-se de forma auto-limitada (dengue clássica), entretanto, alguns pacientes infectados podem desenvolver formas graves e potencialmente fatais como, por exemplo, a dengue com manifestações não usuais e a FHD. Nesses casos, as complicações hemorrágicas são as principais causas de internação e óbito pela dengue.A injúria vascular, a plaquetopenia e os distúrbios da coagulação e fibrinólise são os fatores hoje sugeridos como causadores das alterações hemostáticas na FHD. Em relação à injúria vascular, estudos mostraram que o vírus da dengue pode infectar as células endoteliais levando: 1) à secreção de citocinas inflamatórias; tais como as interleucinas, interferon-gama, fator de necrose tumoral-alfa; e 2) à ativação da cascata do complemento. A interação desses fatores provocaria lesão endotelial, marcada pela liberação de trombomodulina e aumento na permeabilidade vascular. Fatores sabidamente moduladores da permeabilidade microvascular, como o VEGF e as angiopoietinas 1 e 2, estão relacionados com doenças que, assim como a FHD, têm a permeabilidade vascular como um elemento fundamental de sua fisiopatologia. Embora estudados em diversos modelos de inflamação e sepse, o significado desses moduladores na dengue ainda pode ser melhor abordado.Os principais mecanismos fisiopatológicos responsáveis pela plaquetopenia são a depressão na síntese de plaquetas e a formação de anticorpos antiplaquetários. Entretanto existem outros mecanismos ainda pouco elucidados como o consumo das plaquetas pelo fator de von Willebrand (FVW). A função do FVW é promover a adesão e a agregação das plaquetas. A molécula do FVW é secretada no plasma na forma de multímeros de alta densidade que, se não forem rapidamente clivados, causam a formação de microtrombos plaquetários e o consumo anormal das plaquetas. A enzima responsável pela quebra dos multímeros é a ADAMTS 13 (A Disintegrin And Metalloprotease with Thrombospondin type 1 repeats). Já foi sugerido, em estudo clínico, que o aumento do antígeno do FVW, o aumento dos multímeros de alta densidade molecular e a queda da atividade da ADAMTS 13 poderiam estar relacionados à coagulopatia e à gravidade da dengue.Suspeita-se, ainda, que na dengue o quadro de inflamação sistêmica possa causar a ativação da coagulação e fibrinólise. Alguns estudos mostraram que em crianças com FHD pode haver aumento do complexo trombina-antitrombina, aumento dos níveis do ativador tecidual do plasminogênio (tPA) e do dímero-D e diminuição do inibidor do ativador do plasminogênio -1 (PAI-1). Como exposto acima, os dados de literatura sugerem que a clínica hemorrágica da dengue depende da interação de múltiplos distúrbios da hemostasia, sendo que a fisiopatologia desses distúrbios pode ser melhor compreendida, principalmente em adultos. Essa análise pode permitir o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas pautadas nos pontos críticos das manifestações hemorrágicas da doença e que suplementem o tratamento atualmente recomendado, baseado apenas na reposição volêmica.Diante disto, nossa proposta é estudar, de forma abrangente, os casos de dengue no que concerne aos:1) moduladores da inflamação, da lesão endotelial e da permeabilidade microvascular; 2) FVW e ADAMTS 13; e 3) marcadores da atividade da fibrinólise, correlacionando-os com a apresentação clínica da doença. O objetivo é avaliar como os diversos mecanismos da hemostasia se comportam na dengue. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ORSI, FERNANDA ANDRADE; ANGERAMI, RODRIGO NOGUEIRA; MAZETTO, BRUNA MORAES; QUAINO, SUSAN KELLY PICOLI; DE PAULA, ERICH VINICIUS; ANNICHINO-BIZZACHI, JOYCE MARIA. Bleeding complications in dengue are not associated with significant changes in the modulators of the endothelial barrier. JOURNAL OF INFECTION IN DEVELOPING COUNTRIES, v. 8, n. 6, p. 799-803, JUN 2014. Citações Web of Science: 1.
ORSI, FERNANDA A.; ANGERAMI, RODRIGO N.; MAZETTO, BRUNA M.; QUAINO, SUSAN K. P.; SANTIAGO-BASSORA, FERNANDA; CASTRO, VAGNER; DE PAULA, ERICH V.; ANNICHINO-BIZZACCHI, JOYCE M. Reduced thrombin formation and excessive fibrinolysis are associated with bleeding complications in patients with dengue fever: a case-control study comparing dengue fever patients with and without bleeding manifestations. BMC INFECTIOUS DISEASES, v. 13, JUL 28 2013. Citações Web of Science: 17.

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