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Avaliação do papel da coagulação na fisiopatologia da sepse através do modelo de endotoxemia em camundongos com deficiência do fator VIII e IX da coagulação

Processo: 08/50729-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de junho de 2008 - 30 de novembro de 2010
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Erich Vinicius de Paula
Beneficiário:Erich Vinicius de Paula
Instituição-sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Patologia clínica  Sepse  Fisiopatologia  Fatores de coagulação sanguínea  Fator VIII  Fator IX  Endotoxemia 

Resumo

A sepse e suas complicações representam atualmente um dos grandes desafios da medicina, sendo a principal causa de morte em pacientes hospitalizados fora de unidades coronarianas. Por este motivo, a compreensão dos mecanismos fisiopatogênicos envolvidos da sepse permanece há décadas como área prioritária da pesquisa biomédica. Uma das características mais marcantes da sepse é o desequilíbrio entre fatores pró e anti-coagulantes, cujo resultado clínico-laboratorial é a coagulação intra-vascular disseminada. Em pacientes com sepse, o desenvolvimento de falência de múltiplos órgãos vem classicamente sendo atribuído a distúrbios da microcirculação decorrentes deste estado pró-coagulante. Ao longo das últimas três décadas, estratégias terapêuticas para a sepse baseadas no bloqueio da ativação da coagulação chegaram à fase de grandes estudos clínicos randomizados. Embora resultados promissores tenham sido obtidos, em especial com o uso da proteína C ativada na sepse grave, é inegável que o impacto destas estratégias, em especial no que diz respeito ao aumento da sobrevida destes pacientes, foi limitado. Como consequência, impõe-se um retorno "à bancada", com o objetivo de explorar novos aspectos desta inter-relação. Justificativa: a compreensão de novos aspectos do papel da coagulação na sepse pode explicar melhor alguns dos resultados não previstos dos estudos clínicos com anticoagulantes naturais na sepse, além de permitir o surgimento de novos alvos terapêuticos. Até o momento, a maioria das evidências experimentais que sugerem que possa haver benefício no bloqueio da ativação da coagulação na sepse deriva de estudos em animais que manipularam elementos da via extrínseca da coagulação. No entanto, considerando a importância do complexo tenase intrínseco (FVIII e FIX) para a hemostasia normal, bem como as crescentes evidências de "cross-talk" entre trombina e inflamação, podemos especular que deficiências dos fatores VIII e IX também causem impacto na evolução clínica da sepse. Em um modelo de peritonite bacteriana experimental, a deficiência de fator VIII não pareceu modificar a evolução clínica da sepse, embora esta questão ainda não esteja esgotada na medida em que outras variáveis relacionadas ao modelo utilizado podem justificar estes resultados. No caso do fator IX, não há dados na literatura sobre seu papel no contexto da sepse. Além disso, dados preliminares obtidos em nosso laboratório sugerem que este papel possa ser relevante, e distinto do papel do fator VIII. Objetivo: avaliar o papel do fator VIII e IX da coagulação no contexto da sepse utilizando modelos murinos de de sepse em camundondos com hemofilia B e em camundongos com hiper-expressão de fator IX. Material e métodos: utilizarmos camundongos com deficiência de fator VIII e IX e controles relacionados para avaliar a resposta inflamatória sistêmica no modelo de endotoxemia, utilizando três níveis de dose de LPS. Esta avaliação será feita através de (1) estudos de sobrevida, (2) análise de marcadores da ativação da coagulação (testes coagulométricos e dosagem de complexo trombina-antitrombina), (3) dosagem de marcadores da resposta inflamatória sistêmica (citocinas pró-inflamatórias), (4) dosagem de marcadores de lesão tecidual como LDH e ALT, e (5) análise histo-patológica, incluindo avaliação da inflamação tecidual e deposição de fibrina. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
VANCINE, S. M. C.; PICOLI-QUAINO, S. K.; COSTA, D. S. P.; MONTALVAO, S. A. L.; OZELO, M. C.; ANNICHINO-BIZZACCHI, J. M.; DE PAULA, E. V. Evaluation of the host response to endotoxemia of FVIII and FIX deficient mice. HAEMOPHILIA, v. 17, n. 5, p. 800-807, SEP 2011. Citações Web of Science: 4.

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